La mutazione del gene ARID1A rende i tumori sensibili all'immunoterapia

L'immunoterapia ha rivoluzionato il trattamento del cancro negli ultimi anni. Invece di colpire direttamente i tumori, l'immunoterapia stimola il sistema immunitario dei pazienti ad attaccarli in modo più efficace. Questo è particolarmente efficace per alcuni tumori difficili da trattare. Tuttavia, meno della metà dei pazienti oncologici risponde alle attuali immunoterapie, il che rende urgente l'identificazione di biomarcatori in grado di prevedere quali pazienti abbiano maggiori probabilità di beneficiare del trattamento.

Di recente, gli scienziati hanno notato che i pazienti i cui tumori presentano una mutazione nel gene ARID1A hanno maggiori probabilità di rispondere positivamente al blocco dei checkpoint immunitari, un tipo di immunoterapia che agisce mantenendo attivate le cellule immunitarie che combattono il cancro.

Poiché la mutazione del gene ARID1A è presente in molti tumori, tra cui il tumore dell'endometrio, delle ovaie, del colon-retto, dello stomaco, del fegato e del pancreas, i ricercatori del Salk Institute si sono chiesti in che modo questa potesse contribuire alla sensibilità del trattamento e in che modo i medici potessero utilizzare queste informazioni per personalizzare il trattamento del cancro per ogni paziente.

Il loro nuovo studio, pubblicato sulla rivista Cell, dimostra che la mutazione ARID1A rende i tumori sensibili all'immunoterapia, reclutando cellule immunitarie che combattono il cancro contro il tumore attraverso una risposta immunitaria di tipo antivirale.

I ricercatori suggeriscono che questa mutazione e la risposta immunitaria antivirale potrebbero essere utilizzate come biomarcatori per selezionare meglio i pazienti da sottoporre a immunoterapie specifiche, come il blocco dei checkpoint immunitari. Questi risultati incoraggiano anche lo sviluppo di farmaci che colpiscono ARID1A e proteine correlate per rendere altri tumori più sensibili all'immunoterapia.

"Questo potrebbe davvero cambiare l'esito del trattamento del cancro per i pazienti", ha affermato la professoressa associata Diana Hargreaves, autrice principale dello studio. "I pazienti con la mutazione ARID1A hanno già una risposta immunitaria, quindi tutto ciò che dobbiamo fare è potenziare quella risposta con il blocco dei checkpoint immunitari per aiutarli a distruggere i tumori dall'interno".

Sebbene fosse noto che le persone con mutazioni di ARID1A rispondessero bene al blocco dei checkpoint immunitari, l'esatta connessione tra i due rimaneva poco chiara. Per far luce sul meccanismo, gli scienziati del Salk Institute hanno utilizzato modelli murini di melanoma e cancro del colon-retto con sia la mutazione di ARID1A che ARID1A funzionale.

Fonte: Cell (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.04.025

Il team ha osservato una robusta risposta immunitaria in tutti i modelli con la mutazione ARID1A, ma non in quelli in cui ARID1A era funzionale, avvalorando l'ipotesi che la mutazione ARID1A sia effettivamente alla base di questa risposta. Ma come funziona a livello molecolare?

"Abbiamo scoperto che ARID1A svolge un ruolo importante nel nucleo, mantenendo la corretta organizzazione del DNA", afferma Matthew Maxwell, primo autore dello studio e studente laureato presso il laboratorio di Hargreaves. "Senza ARID1A funzionale, il DNA libero può essere escisso e rilasciato nel citosol, attivando una risposta immunitaria antivirale auspicabile, che può essere potenziata dal blocco dei checkpoint immunitari".

Il gene ARID1A codifica per una proteina che contribuisce a regolare la forma del nostro DNA e a mantenere la stabilità del genoma. Quando ARID1A muta, innesca una catena di eventi simile a quella di Rube Goldberg nelle cellule tumorali.

In primo luogo, la mancanza di ARID1A funzionale determina il rilascio di DNA nel citosol. Il DNA citosolico attiva quindi un sistema di allarme antivirale, la via cGAS-STING, poiché le nostre cellule sono adattate a marcare qualsiasi DNA nel citosol come estraneo per proteggersi dalle infezioni virali. Infine, la via cGAS-STING stimola il sistema immunitario a reclutare linfociti T verso il tumore e ad attivarli in linfociti T specializzati nella lotta contro il cancro.

A ogni passaggio, in relazione al precedente, questa catena di eventi – mutazione di ARID1A, fuga dal DNA, allarme cGAS-STING, reclutamento dei linfociti T – porta a un aumento del numero di linfociti T che combattono il cancro nel tumore. Il blocco dei checkpoint immunitari può quindi essere utilizzato per garantire che questi linfociti T rimangano attivati, migliorando la loro capacità di sconfiggere il cancro.

"I nostri risultati forniscono un nuovo meccanismo molecolare attraverso il quale una mutazione di ARID1A può contribuire a una risposta immunitaria antitumorale", afferma Hargreaves. "L'aspetto entusiasmante di questi risultati è il loro potenziale traslazionale. Possiamo utilizzare le mutazioni di ARID1A per selezionare i pazienti per il blocco dei checkpoint immunitari e ora vediamo un meccanismo attraverso il quale i farmaci che inibiscono ARID1A o il suo complesso proteico potrebbero essere utilizzati per migliorare ulteriormente l'immunoterapia in altri pazienti."

Descrivendo il meccanismo attraverso il quale il blocco dei checkpoint immunitari è più efficace nei tumori con mutazione di ARID1A, i ricercatori forniscono ai medici una motivazione per dare priorità a questa immunoterapia nei pazienti con mutazione di ARID1A. Questi risultati rappresentano un passo importante verso la personalizzazione del trattamento del cancro e ispirano lo sviluppo di nuove terapie mirate ad ARID1A e al suo complesso proteico.

In futuro, il team del Salk Institute spera che le sue scoperte miglioreranno i risultati dei trattamenti per i pazienti affetti da vari tipi di cancro associati a mutazioni ARID1A e intende esplorare questa traduzione clinica in collaborazione con l'Università della California, San Diego.