L'interferenza RNA riduce in modo sicuro ed efficace i livelli di colesterolo e trigliceridi nel sangue.

Uno studio clinico condotto dai ricercatori del Mount Sinai ha dimostrato che il piccolo RNA interferente (siRNA), una terapia sperimentale che inibisce un gene coinvolto nel metabolismo delle lipoproteine, riduce significativamente i livelli di vari tipi di colesterolo e trigliceridi nelle persone affette da iperlipidemia mista, una condizione in cui i grassi si accumulano nel sangue.

Oltre agli incoraggianti risultati preliminari di sicurezza ed efficacia negli studi clinici, i ricercatori del Mount Sinai hanno scoperto che una terapia a RNA interference (RNAi) chiamata zodasiran potrebbe rappresentare un'opzione promettente per ridurre significativamente i livelli di diverse lipoproteine aterogene, richiedendo al contempo dosaggi meno frequenti rispetto ai trattamenti tradizionali. I risultati sono stati presentati come studio clinico di fase avanzata al Congresso Europeo sull'Aterosclerosi di Lione, in Francia, e pubblicati contemporaneamente sul New England Journal of Medicine.

Zodasiran (Arrowhead Pharmaceuticals) agisce su un gene specifico espresso negli epatociti, noto come proteina angiopoietina-simile 3 (ANGPTL3), che svolge un ruolo nella regolazione dei livelli di lipoproteine a bassa densità (LDL), colesterolo non-HDL (una misura di tutto il colesterolo "cattivo" nel sangue, incluso l'LDL) e trigliceridi. Diversi studi hanno identificato questi composti come fattori che aumentano il rischio di malattie cardiovascolari aterosclerotiche.

"Il nostro studio rappresenta uno dei primi test su un inibitore dell'RNA ANGPTL3 con i vantaggi del silenziamento genico a lungo termine e del dosaggio poco frequente", ha affermato l'autore principale dello studio, Robert Rosenson, MD, professore di medicina (cardiologia) presso la Icahn School of Medicine del Mount Sinai e direttore di lipidi e metabolismo presso il Mount Sinai Health System.

"Per i pazienti affetti da iperlipidemia mista e livelli persistentemente elevati di colesterolo LDL e non-HDL, zodasiran potrebbe ampliare le opzioni per abbassare il colesterolo 'cattivo' oltre ai trattamenti tradizionali come le statine, portando potenzialmente a esiti più favorevoli per i pazienti."

L'iperlipidemia mista è caratterizzata da un accumulo di grassi nel sangue ed è spesso ereditaria. Le persone affette da questa condizione possono essere sovrappeso e avere maggiori probabilità di essere affette da prediabete o diabete.

In uno studio globale di fase 2b (noto come ARCHES-2) su 204 pazienti affetti da iperlipidemia mista che hanno ricevuto zodasiran (50, 100 e 200 mg) e una terapia standard che includeva statine, i ricercatori hanno osservato significative riduzioni in tutti i parametri lipidici.

Questo includeva una riduzione dei trigliceridi del 54-74% rispetto al placebo, del colesterolo LDL del 20%, del colesterolo non-HDL del 36% e del colesterolo residuo del 73-82%. Il colesterolo residuo misura la quantità di particelle di lipoproteine a bassissima densità (VLDL) "rimanenti" o residue. Si misura sommando HDL e LDL e sottraendo tale somma dal colesterolo totale di un individuo.

Ridurre il colesterolo residuo è particolarmente importante perché può contenere fino a quattro volte più colesterolo per particella rispetto all'LDL. Inoltre, studi precedenti hanno dimostrato un legame tra livelli elevati di colesterolo residuo e un aumento del rischio di malattie cardiovascolari.

I ricercatori del Mount Sinai hanno ipotizzato che, sulla base di precedenti studi genetici, l'entità della riduzione del colesterolo residuo osservata con Zodasiran nel loro studio potrebbe tradursi in una riduzione del 20% degli eventi cardiaci maggiori ricorrenti.

Lo studio ARCHES-2 ha inoltre scoperto che lo zodasiran è efficace nel ridurre l'apolipoproteina B, una proteina di trasporto dei lipidi nell'organismo che, ad alti livelli, è associata a un aumento del rischio di malattie cardiovascolari.

"A differenza dei fibrati e dell'olio di pesce, lo zodasiran riduce l'apolipoproteina B e potrebbe quindi rappresentare una terapia potenzialmente più promettente per ridurre il rischio di eventi cardiovascolari", osserva il dott. Rosenson.

I risultati di questo studio su pazienti affetti da iperlipidemia mista si basano sui precedenti sforzi per modulare l'ANGPTL3 utilizzando evinacumab, un anticorpo monoclonale completamente umano contro la proteina ANGPTL3, approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense per il trattamento di pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare omozigote (HoFH).

"Riteniamo", sottolinea il Dott. Rosenson, "che sulla base di questi risultati promettenti, siano necessari ulteriori studi per determinare il potenziale di zodasiran, un farmaco sperimentale, nel ridurre il rischio di eventi cardiovascolari in un'ampia gamma di pazienti attraverso un'unica terapia che colpisce tutte le frazioni lipoproteiche".