Riproposizione di farmaci approvati dall'uomo per il trattamento delle malattie da prioni

I prioni sono agenti patogeni anomali che possono essere trasmessi e causano il ripiegamento anomalo di alcune proteine cellulari normali. Le malattie da prioni sono il nome generico di un gruppo di malattie neurodegenerative incurabili e fatali che colpiscono non solo gli esseri umani, ma anche gli animali selvatici e domestici. Queste malattie includono la malattia di Creutzfeldt-Jakob (MCJ) negli esseri umani, l'encefalopatia spongiforme bovina (BSE, o "morbo della mucca pazza") nei bovini e la malattia da deperimento cronico (CWD), che colpisce cervi, alci e alci.

L'evento chiave in queste malattie è la conversione della proteina prionica (PrPC) dalla sua forma normale a una struttura patologica (PrPSc), tossica per i neuroni e in grado di autoreplicarsi legandosi a molecole di PrPC non convertite. Questa capacità di autoreplicarsi rende queste proteine mal ripiegate infettive, con enormi implicazioni per la salute pubblica.

In un nuovo studio, i ricercatori della Chobanian and Avdisian School of Medicine della Boston University hanno identificato 10 composti in grado di ridurre i livelli di PrPSc nelle cellule infette e hanno dimostrato che le molecole più potenti potrebbero anche prevenire la tossicità osservata quando la PrPSc veniva applicata ai neuroni in coltura.

"È entusiasmante che cinque di queste molecole siano già in uso medico: rimcazolo e aloperidolo per il trattamento di condizioni neuropsichiatriche, (+)-pentazocina per il trattamento del dolore neuropatico e SA 4503 e ANAVEX2-73 in fase di sperimentazione clinica per il trattamento rispettivamente dell'ictus ischemico e del morbo di Alzheimer", ha spiegato l'autore principale Robert SS Mercer, Ph.D., professore di biochimica e biologia cellulare presso la scuola.

Inizialmente, i ricercatori hanno studiato le proprietà antiprioniche di queste molecole perché era noto che si legavano ai recettori sigma (σ1R e σ2R), che si pensava fossero coinvolti nella proliferazione dei prioni. Utilizzando la tecnologia di knockout genico (CRISPR), hanno scoperto che i recettori sigma non erano il bersaglio di questi farmaci per le loro proprietà antiprioniche.

Utilizzando cellule Neuro2a (N2a) provenienti da un modello sperimentale infettato da prioni, le cellule sono state esposte a concentrazioni crescenti di ciascun farmaco e sono stati determinati i livelli di PrPSc. Hanno quindi utilizzato la tecnologia CRISPR per "modificare" i geni σ1R e σ2R in modo che non codificassero più per la proteina, e hanno scoperto che ciò non aveva alcun effetto sulla riduzione dei livelli di PrPSc osservata con i farmaci. Ciò li ha portati a concludere che σ1R e σ2R non erano responsabili degli effetti anti-prioni di questi farmaci. Hanno quindi testato la capacità di questi farmaci di inibire la conversione di PrPC in PrPSc e hanno scoperto che non avevano alcun effetto su queste reazioni al di fuori delle cellule, indicando che un'altra proteina era coinvolta nell'azione dei farmaci.

Le malattie da prioni hanno enormi implicazioni per la salute pubblica, dalla sicurezza dell'approvvigionamento di sangue alla corretta disinfezione degli strumenti chirurgici utilizzati in neurochirurgia, hanno affermato i ricercatori. "Da un punto di vista clinico, riteniamo che questo studio abbia identificato proprietà antiprioniche in farmaci che hanno già dimostrato di essere sicuri per l'uso umano. Per questo motivo, soprattutto data la mancanza di trattamenti efficaci per queste malattie, questi composti potrebbero essere riutilizzati per trattare le malattie da prioni", ha affermato l'autore principale dello studio, David A. Harris, MD, PhD, professore e direttore del Dipartimento di Biochimica e Biologia Cellulare dell'università.

Questi risultati sono pubblicati online sulla rivista ACS Chemical Neuroscience.