Malattie da prioni: cause, sintomi, diagnosi, trattamento

Le malattie da prioni sono un gruppo di malattie neurodegenerative caratterizzate da progressivi danni cerebrali e morte.

Codice ICD-10

A81.9. Infezioni virali lente del sistema nervoso centrale, non specificate.

Quali sono le cause delle malattie da prioni?

La causa delle malattie prioniche negli esseri umani e negli animali è una proteina chiamata prione, un conformatore (forma conformazionale) di una normale proteina cellulare presente nel corpo di tutti i mammiferi e degli esseri umani. Nel corpo umano, il gene che codifica per la sintesi della proteina prionica cellulare è designato come PRNP. La proteina prionica "cellulare" non infettiva è solitamente designata come PrP ^c (l'indice "C" è la lettera iniziale della parola inglese " cell "). La proteina prionica "cellulare" è coinvolta nella trasmissione di segnali fisiologici, interagendo con i componenti delle sinapsi, ovvero partecipa al funzionamento dei sistemi di segnalazione cellulare, in particolare dei neuroni. L'emivita della PrP ^c è di 4-6 ore.

Per designare la forma conformazionale della proteina prionica cellulare dotata di proprietà infettive, si utilizza la designazione PrP ^Sc. L'infettività della proteina prionica è indicata dalle prime lettere della malattia da prioni più comune, la scrapie, "Sc" (dall'inglese scrapie). Le forme infettive di prioni sono particelle proteiche a basso peso molecolare (peso molecolare 27-30 kDa), talvolta denominate PrP27-30. La lunghezza della loro catena polipeptidica è di 253-254 residui amminoacidici.

Il processo di accumulo della proteina prionica infettiva è causato dal contatto di due molecole: la proteina iniziale PrP ^c e la proteina prionica infettiva PrP ^Sc. Nel processo di interazione con la proteina cellulare normale PrP ^c, la proteina infettiva induce cambiamenti strutturali (conformazionali) in essa e la converte in una proteina simile, irreversibilmente infettiva. Pertanto, il processo di accumulo della proteina prionica infettiva non si verifica a seguito della sintesi di ^{molecole di PrP Sc nell'organismo infetto, ma a seguito di cambiamenti conformazionali delle molecole di PrPc} normali già presenti nell'organismo. Il processo di accumulo della proteina prionica infettiva è di natura simile a una valanga.

Se le cellule vengono infettate da singole molecole infettive, il numero di molecole di PrPSc ^formate durante il giorno raggiunge le 500-1000, e durante l'anno fino a mezzo milione. Questo è incommensurabilmente inferiore rispetto al tasso di riproduzione di batteri e virus (molti milioni di particelle in poche ore), il che spiega il lungo periodo di incubazione delle malattie da prioni.

I prioni di diverse specie animali presentano differenze significative nella loro struttura primaria. Poiché il prione infettivo avvia solo il processo di conversione dell'omologo cellulare normale in PrPS, il processo infettivo produce prioni con una struttura primaria caratteristica solo di questa specie. Sono state ottenute prove di biologia molecolare del superamento delle barriere interspecie da parte dei prioni e della loro capacità di adattarsi a un nuovo ospite, ovvero è stata dimostrata la possibilità di trasmissione dell'agente causale delle infezioni da prioni dagli animali all'uomo.

Morfologia dei prioni

I prioni nelle cellule infette si trovano principalmente nella frazione microsomiale. Morfologicamente, i prioni nei tessuti corporei sono rappresentati da una forma polimerica (molecole aggregate della proteina prionica infettiva PrP27-30) e hanno l'aspetto di elementi a forma di bastoncello (fibrille). In termini di proprietà ultrastrutturali e istochimiche, sono identici all'amiloide, ma questo materiale simile all'amiloide non è infettivo, poiché solo le singole molecole di prione hanno proprietà infettive.

Proprietà fisico-chimiche dei prioni

I prioni sono caratterizzati da un livello insolitamente elevato di resistenza ai fattori chimici e fisici, non tipico nemmeno per le proteine termostabili. I prioni sono stabili a una temperatura di 90 °C per 30 minuti e vengono inattivati solo mediante autoclavaggio per 30 minuti a 135 °C. Le molecole di prione infettivo sono idrofobiche e hanno una spiccata tendenza ad aggregarsi tra loro e con proteine e strutture cellulari. I prioni (PrP ^Sc ) sono resistenti ai seguenti agenti fisici e reagenti: aldeidi, nucleasi, solventi organici, detergenti ionici e non ionici, irradiazione ultravioletta e radiazioni ionizzanti.

Patogenesi delle malattie da prioni

La riproduzione primaria dei prioni avviene nelle cellule dendritiche, nei linfonodi, nella milza e nel timo. La PrP ^Sc si accumula nelle cellule, concentrandosi in vescicole citoplasmatiche. I prioni possono diffondersi per trasporto assonale, dalla milza attraverso il dotto linfatico toracico e ulteriormente lungo i tronchi nervosi, causando danni al cervello e al midollo spinale superiore. Le differenze di ceppo si manifestano nella durata del periodo di incubazione, nella topografia delle strutture cerebrali colpite e nella specificità in relazione all'ospite.

Caratterizzata dalla completa assenza di risposta immunitaria e di reazione infiammatoria dell'organismo ospite all'infezione, che predispone a un decorso cronico e progressivo della malattia, senza remissioni.

I prioni inducono l'apoptosi delle cellule infette. È stata dimostrata la capacità delle molecole di PrP ^{Sc di bloccare la replicazione del genoma mitocondriale e causarne la degenerazione. L'accumulo di PrPSc} nelle strutture sinaptiche e la conseguente disorganizzazione delle sinapsi possono essere la causa dello sviluppo di gravi difetti neurologici e demenza. In termini morfologici, si osservano caratteristiche comuni a tutte le malattie da prioni. A causa dell'effetto dannoso dei prioni, si verificano vacuolizzazione e morte dei neuroni, che conferiscono al cervello un aspetto visivo simile a una spugna (degenerazione spongioforme). Macroscopicamente, si riscontra atrofia cerebrale. Istologicamente, si rilevano degenerazione spongiforme, atrofia e perdita di cellule nervose, proliferazione della glia (gliosi astrocitaria), morte delle fibre della sostanza bianca (leucospongiosi), placche amiloidi contenenti proteina prionica e assenza di reazioni infiammatorie. Le malattie di questo gruppo differiscono anatomo-patologicamente nel rapporto tra l'intensità di spongiosi, amiloidosi e gliosi nel tessuto cerebrale; inoltre, ciascuna di queste malattie presenta caratteristiche cliniche ed epidemiologiche significative. A differenza delle infezioni virali lente, non si verifica alcun processo di demielinizzazione.

Quali sono i sintomi delle malattie da prioni?

Sindrome di Gerstmann-Sträussler-Scheinker

La sindrome di Gerstmann-Sträussler-Scheinker è una rara malattia familiare classificata come una forma geneticamente determinata di encefalopatia spongiforme a trasmissione autosomica dominante (mutazioni del gene PRNP). La malattia è registrata con una frequenza di 1 caso ogni 10 milioni di abitanti. Le manifestazioni cliniche della malattia si riscontrano nella terza o quarta decade di vita. A differenza della malattia di Creutzfeldt-Jakob, la demenza potrebbe non manifestarsi. Le manifestazioni iniziali della malattia sono disturbi cerebellari. A seconda della localizzazione della mutazione nel gene PRNP, disturbi cerebellari o extrapiramidali, paralisi dello sguardo o sordità e cecità possono prevalere nella fase avanzata della malattia. La durata della malattia è di 4-5 anni.

Insonnia fatale familiare

Sinonimo: insonnia familiare fatale.

Descritta per la prima volta nel 1986, l'insonnia fatale familiare è una malattia rara ereditaria con un modello autosomico dominante. Questa malattia è caratterizzata da una mutazione nel codone 178, che è presente anche nei pazienti con malattia di Creutzfeldt-Jakob. Il tipo di malattia che si sviluppa dipende dall'amminoacido presente in posizione 129: se è la metionina, si sviluppa l'insonnia fatale familiare, se è la valina, si sviluppa la malattia di Creutzfeldt-Jakob. È stata descritta una famiglia in cui è stata registrata una mutazione nel codone 183. Entro il 2003, erano state descritte 26 famiglie di origine italiana e italo-americana. La malattia può esordire tra i 25 e i 71 anni e ha un decorso variabile (da 6-13 mesi a 24-48 mesi). I sintomi principali della malattia sono: insonnia incurabile, perdita dei ritmi circadiani, disturbi del movimento e demenza. I sintomi iniziali includono disturbi autonomici: alterazioni della sudorazione e della salivazione, stitichezza, ipertensione, tachicardia, tachipnea e talvolta febbre. Le lesioni spugnose nella corteccia cerebrale sono rare e sono localizzate principalmente nei nuclei talamici.

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Kuru

Codice ICD-10

A81.8. Altre infezioni virali lente del sistema nervoso centrale.

Sintomi del kuru

Il kuru è stata la prima malattia da prioni la cui contagiosità è stata dimostrata infettando sperimentalmente scimmie con materiale biologico ottenuto dall'uomo. Il kuru è un'infezione endemica lenta presente nella parte orientale della Nuova Guinea. La malattia fu scoperta per la prima volta nel 1953 e poi descritta dal ricercatore americano D. Gajdusek nel 1957. La malattia fu identificata nelle tribù Fore, che praticavano il cannibalismo rituale. I rappresentanti di queste tribù, compresi i bambini, mangiavano il cervello dei loro antenati senza cuocerlo. Quando le tradizioni del cannibalismo furono abolite per legge, l'incidenza della malattia sull'isola diminuì drasticamente e alla fine del XX secolo, i casi della malattia furono registrati solo in persone nate prima del 1956, anno in cui il cannibalismo fu ufficialmente abolito. La malattia può manifestarsi tra i 5 e i 60 anni e oltre. Il periodo di incubazione è lungo, dai 5 ai 30 anni (in media 8,5 anni). Il sintomo clinico centrale di questa malattia è l'atassia cerebellare progressiva. Successivamente si aggiungono disartria, tremore della testa e risate incontrollabili ("kuru" si traduce come "ridere" o "tremare di paura"). La malattia dura dai 4 mesi ai 3 anni. I pazienti muoiono per insufficienza respiratoria o broncopolmonite, in un contesto di grave ipotonia muscolare e debolezza muscolare. La demenza si manifesta solo nelle fasi avanzate della malattia. L'EEG è solitamente invariato. L'autopsia rivela atrofia del cervelletto, principalmente del verme. Microscopicamente, le alterazioni più significative sono localizzate anche nel cervelletto. Si manifestano con perdita di neuroni, gliosi e placche amiloidi. Nella corteccia cerebrale, le alterazioni sono rappresentate da una lieve spongiosi della neuroglia.

Classificazione delle malattie da prioni

Esistono 4 varianti nosologiche note delle malattie da prioni negli esseri umani:

• Malattia di Creutzfeldt-Jakob (forme sporadiche, familiari e infettive) - iatrogena e nuova variante:
• Sindrome di Gerstmann-Sträussler-Scheinker;
• insonnia fatale familiare;
• kuru.

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Come vengono diagnosticate le malattie da prioni?

Non è stata ancora sviluppata una diagnosi per le malattie da prioni.

EEG. È stato accertato che il 60-80% dei pazienti con malattia di Creutzfeldt-Jakob presenta complessi generalizzati bifasici o trifasici a 0,5-2,0 Hz, che si ripetono a una frequenza di 1 volta al secondo (caratteristiche EEG simili si riscontrano in altre patologie cerebrali). Tuttavia, un risultato EEG negativo non può essere considerato un valido motivo per escludere la diagnosi di malattia di Creutzfeldt-Jakob.

La risonanza magnetica ha un basso valore diagnostico, poiché nell'80% dei casi esaminati vengono registrati segnali aspecifici. Tuttavia, la risonanza magnetica consente di rilevare l'atrofia cerebrale, la cui gravità peggiora con la progressione della malattia.

Esame del liquido cerebrospinale. È possibile testare la presenza della proteina neurospecifica 14-3-3. Questo studio, mediante ELISA o Western Blot, dimostra una buona sensibilità e specificità nei casi sporadici di malattia di Creutzfeldt-Jakob, sia nelle fasi precoci che in quelle avanzate. Nelle forme familiari e iatrogene, questo metodo è meno informativo (la specificità è di circa il 50%).

Esami del sangue. È possibile l'identificazione dei prioni mediante immunoblotting nei linfociti periferici.

Studi di genetica molecolare. Attualmente, sono stati sviluppati metodi di immunoblotting utilizzando anticorpi monoclonali (MKA-15BZ), che consentono il riconoscimento di PrP ^Sc e PrP ^c.

I metodi PCR vengono utilizzati per eseguire il sequenziamento del genoma umano e l'analisi della localizzazione delle mutazioni del gene PRNP.

Esame del materiale autoptico. Vengono rilevati spongiosi (forme di vacuolizzazione del tessuto nervoso), segni di amiloidosi cerebrale e formazione delle caratteristiche placche amiloidi.

Metodi diagnostici biologici. L'OMS raccomanda l'utilizzo di topi transgenici portatori del gene che codifica per la PrP umana normale per testare l'attività infettiva di materiali sospettati di essere contaminati da prioni.

Diagnosi differenziale delle malattie da prioni

La diagnosi differenziale delle malattie da prioni, tra cui la malattia di Creutzfeldt-Jakob, viene effettuata con tutte le malattie che hanno come manifestazione la demenza: morbo di Alzheimer, vasculite, neurosifilide, meningite streptococcica, encefalite erpetica, epilessia mioclonica, morbo di Parkinson, ecc.

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Trattamento delle malattie da prioni

Non esiste una cura per le malattie da prioni.

I pazienti con manifestazioni cliniche sono invalidi. Le malattie da prioni hanno una prognosi sfavorevole e la malattia termina con la morte.

Come prevenire le malattie da prioni?

Metodi di disinfezione raccomandati per l'uso pratico negli ospedali e volti a inattivare i prioni

Per quanto riguarda i prioni, l'efficacia del metodo di inattivazione può essere considerata comprovata solo dopo il trattamento del materiale infettivo con agenti inattivanti, seguito dall'infezione intracerebrale degli animali da laboratorio con il campione trattato. Poiché non è stato ancora raggiunto un consenso sulla durata massima del periodo di incubazione, è inoltre impossibile valutare l'assenza di attività infettiva residua del campione trattato con inattivatori. Attualmente non esiste un metodo legislativamente accettato per la titolazione dell'attività infettiva dei prioni.

L'OMS raccomanda attualmente tre tipi di trattamento degli strumenti medici non monouso:

• trattamento fisico: autoclavaggio a 134-138 °C per 18 min;
• trattamento chimico: immersione in soluzione di NaOH 1 N per 1 ora a 20 °C;
• trattamento chimico: ammollo in una soluzione di candeggina al 2,5-12,5% per 1 ora a 20 °C.

L'elaborazione di campioni patologici comporta un certo rischio, pertanto il personale di laboratorio è tenuto a incenerire tutti gli strumenti monouso insieme ai campioni del materiale in esame.

I materiali utilizzati correlati al trattamento di un paziente affetto dalla malattia di Creutzfeldt-Jakob (MCJ) o di un paziente a rischio di contrarre la malattia di Creutzfeldt-Jakob vengono immediatamente inceneriti.

In caso di sospetto di malattia di Creutzfeldt-Jakob in un paziente, l'attrezzatura endoscopica deve essere messa in quarantena. In caso di taglio o puntura della pelle dell'operatore sanitario durante le procedure mediche, si raccomanda a un paziente con malattia di Creutzfeldt-Jakob di trattare la ferita con candeggina (concentrazione del 12,5%) per 5-10 minuti dopo un accurato risciacquo. In caso di contatto di materiale contaminato con gli occhi, è necessario sciacquarli abbondantemente e costantemente con acqua o soluzione isotonica di cloruro di sodio.

Le malattie da prioni non possono essere prevenute in situazioni di emergenza, ovvero non è stata sviluppata una prevenzione di emergenza delle infezioni del personale.