"Una molecola invece di due": Tongkat Ali produce il prototipo di un farmaco a doppia azione contro la gotta

Gli scienziati hanno scoperto una cosa rara per la terapia della gotta: una singola molecola che riduce i livelli di acido urico e attenua l'infiammazione articolare. I ricercatori non sono partiti da zero: il punto di partenza è stato un componente naturale della pianta Eurycoma longifolia (nota anche come "tongkat ali"). Dopo lo screening fenotipico e l'ottimizzazione della struttura a più cicli, il team ha sintetizzato 64 derivati e ha ottenuto il candidato numero 32, che ha mostrato un'efficacia nei modelli preclinici pari a quella dei farmaci migliori, ma con un profilo di sicurezza più favorevole. L'articolo è stato pubblicato su Nature Communications il 12 agosto 2025.

Contesto dello studio

A livello globale, si stima che la gotta colpisse circa 56 milioni di persone nel 2020; prevalenza e incidenza sono aumentate negli ultimi decenni. La malattia è più comune negli uomini e negli anziani ed è strettamente associata a comorbilità metaboliche.

• Biologia chiave: NLRP3 → IL-1β. L'attacco è innescato dai cristalli di urato monosodico nell'articolazione: attivano l'inflammasoma NLRP3, che porta al rilascio di IL-1β e a una potente infiammazione neutrofila. Pertanto, NLRP3 è uno dei principali bersagli antinfiammatori nella gotta.
• Due linee di terapia oggi. (1) Riduzione a lungo termine dell'acido urico: inibitori della xantina ossidasi (allopurinolo, febuxostat) e uricosurici (inibitori dell'URAT1, ecc.). (2) Sollievo dagli attacchi: FANS, colchicina, GCS; ACR-2020 raccomanda "treat-to-target" <6 mg/dL. Ma spesso sono necessari più farmaci contemporaneamente.
• Perché gli uricosurici sono importanti. La maggior parte dell'urato dopo la filtrazione glomerulare viene riassorbita nel tubulo prossimale, principalmente tramite i trasportatori URAT1 e GLUT9; sono coinvolti anche OAT4, ABCG2, ecc. Il blocco di queste vie aumenta l'escrezione di urato.
• Limitazioni degli agenti esistenti. L'uricosurico lesinurad ha presentato eventi avversi renali dose-dipendenti; il farmaco è stato infine ritirato dal mercato statunitense (2019) e europeo (2020). Per quanto riguarda il febuxostat, dopo i segnali d'allarme emersi in studi precedenti, il più recente studio FAST non ha mostrato alcun aumento della mortalità complessiva rispetto all'allopurinolo: il dibattito sul profilo di sicurezza continua.
• La logica dei "due bersagli in una molecola". L'ideale è un agente che riduca simultaneamente l'urato (tramite URAT1/GLUT9/OAT4) e attenui l'infiammazione (tramite NLRP3). Questo potrebbe ridurre la politerapia e le interazioni farmacologiche. Finora, questi candidati "polifarmacologici" sono stati rari.
• Perché Eurycoma longifolia (Tongkat Ali)? Questa pianta è nota per la sua versatile attività farmacologica; per la gotta, è stata descritta come avente un effetto ipouricemizzante negli animali e inibendo il trasporto di urati (URAT1) da parte dei singoli componenti, una buona fonte di "scheletri naturali" per la progettazione.
• Cosa aggiunge il lavoro attuale. Gli autori, pubblicati su Nature Communications (12 agosto 2025), hanno preso l'acido β-carbolina-1-propionico da E. longifolia e ne hanno creato 64 derivati attraverso screening fenotipico/ottimizzazione strutturale. Il candidato principale, il composto 32, ha mostrato una riduzione dell'acido urico nei topi (simile a febuxostat, migliore di lesinurad/benzbromarone) e la soppressione dell'infiammazione dipendente da NLRP3 in un modello di artrite acuta – ovvero, esattamente il "doppio meccanismo" desiderato.

Cosa hanno fatto?

Gli autori hanno preso l'acido β-carbolina-1-propionico da E. longifolia e hanno progettato una serie di derivati con un farmacoforo "duplice": agiscono simultaneamente sui trasportatori dell'acido urico nei reni (per accelerarne l'escrezione) e sull'inflammasoma NLRP3 (un fattore scatenante chiave dell'infiammazione nella gotta). Di conseguenza, il composto 32 è diventato il leader: sopprime il riassorbimento degli urati attraverso URAT1, GLUT9 e OAT4 (funzionando quindi come un potente uricosurico) e inibisce simultaneamente l'attivazione di NLRP3, riducendo il rilascio di IL-1β, il principale "mediatore" di un attacco doloroso.

Risultati nei modelli

• Nei modelli murini di iperuricemia, il candidato ha ridotto l'acido urico in modo paragonabile al febuxostat e significativamente migliore rispetto al lesinurad e al benzbromarone; tuttavia, nei test sui singoli target, l'IC₅₀ per URAT1 per "32" era la metà di quello del lesinurad (3,81 contro 6,88 μM).
• In un modello di artrite gottosa acuta nei ratti, il farmaco ha ridotto l'infiammazione mediata da NLRP3.
• Sicurezza: test di cardiotossicità hERG negativi, biodisponibilità orale nei ratti di circa il 53%, tolleranza a dosi superiori a 1000 mg/kg nei topi e nessun danno d'organo con somministrazione prolungata di dosi elevate. Questi risultati sono migliori rispetto ai farmaci di controllo noti per avere profili problematici.

Perché è importante?

La terapia odierna della gotta è solitamente divisa in due direzioni:

1. Riduzione a lungo termine dell'acido urico (inibitori della xantina ossidasi come allopurinolo o febuxostat e uricosurici come gli inibitori di URAT1).
2. Sollievo dagli attacchi (FANS, colchicina, steroidi).

Ma i farmaci classici hanno i loro svantaggi: febuxostat e allopurinolo hanno effetti collaterali e sono poco efficaci negli attacchi acuti; il lesinurad aveva avvertenze sulla nefrotossicità, motivo per cui alla fine è stato ritirato dal mercato. Quindi, una singola molecola che rimuove simultaneamente l'urato e blocca la cascata infiammatoria NLRP3 è un potenziale modo per ridurre la politerapia, le interazioni farmacologiche e la tossicità.

Un po' di contesto: quali sono questi obiettivi?

• URAT1/GLUT9/OAT4 sono le principali proteine di trasporto responsabili del riassorbimento dell'acido urico nei reni; il loro blocco aumenta l'escrezione di urato.
• L'inflammasoma NLRP3 è un "nodo di segnalazione" intracellulare che, quando esposto ai cristalli di urato monosodico, innesca una cascata infiammatoria e il rilascio di IL-1β; questo è ciò che rende un attacco di gotta così violento.

Limitazioni e cosa succederà dopo

È importante sottolineare che tutti i risultati sono ancora in fase preclinica (topi e ratti). La tollerabilità e l'efficacia nell'uomo devono ancora essere testate in studi clinici di fase I-III, inclusa la valutazione dell'effetto sui reni e dei rischi cardiovascolari nei pazienti con comorbilità, comune nella gotta. Ciononostante, il lavoro definisce una nuova strategia – una polifarmacologia progettata razionalmente e basata su scheletri naturali – e aggiunge al "portafoglio" un candidato promettente per ulteriori sviluppi.

Fonte: Nature Communications, 12 agosto 2025: Scoperta di agenti anti-gotta multi-target da Eurycoma longifolia Jack attraverso screening fenotipico e ottimizzazione strutturale.