Riutilizzo di farmaci umani approvati per il trattamento delle malattie da prioni

I

Prioni sono agenti patogeni anomali che possono essere trasmessi e causano il ripiegamento errato di alcune proteine cellulari normali. Malattie da prioni è il nome generale di un gruppo di malattie neurodegenerative incurabili e mortali che colpiscono non solo gli esseri umani, ma anche gli animali selvatici e domestici. Queste malattie includono la malattia di Creutzfeldt-Jakob (CJD) negli esseri umani, l'encefalopatia spongiforme bovina (BSE, o "morbo della mucca pazza") e la malattia da deperimento cronico (CWD), che colpisce cervi, alci e alci.

L'evento principale in queste malattie è la conversione della proteina prionica (PrPC) dalla sua forma normale a una struttura patologica (PrPSc), che è tossica per i neuroni e può autoreplicarsi legandosi a molecole PrPC non convertite. Questa capacità di auto-replicarsi rende infettive queste proteine mal ripiegate, con enormi implicazioni per la salute pubblica.

In un nuovo studio, i ricercatori della Chobanian e Avdisian School of Medicine dell'Università di Boston hanno identificato 10 composti in grado di ridurre i livelli di PrPSc nelle cellule infette e hanno dimostrato che le molecole più potenti potrebbero anche prevenire la tossicità osservata quando veniva applicata la PrPSc ai neuroni in coltura.

"La cosa interessante è che cinque di queste molecole sono già in uso medico: rimcazolo e aloperidolo per il trattamento di condizioni neuropsichiatriche, (+)-pentazocina per il trattamento del dolore neuropatico e SA 4503 e ANAVEX2-73 sono in fase di sperimentazione clinica per il trattamento dell'ictus ischemico e della malattia di Alzheimer, rispettivamente," ha spiegato l'autore principale Robert S.S. Mercer, Ph.D., insegna biochimica e biologia cellulare alla scuola.

I ricercatori inizialmente hanno studiato le proprietà antiprioniche di queste molecole perché erano note per legarsi ai recettori sigma (σ1R e σ2R), che si pensava fossero coinvolti nella proliferazione dei prioni. Utilizzando la tecnologia gene knockout (CRISPR), hanno scoperto che i recettori sigma non sono i bersagli di questi farmaci in termini di proprietà antiprioniche.

Utilizzando cellule Neuro2a (N2a) provenienti da un modello sperimentale infetto da prioni, queste cellule sono state esposte a concentrazioni crescenti di ciascun farmaco e sono stati determinati i livelli di PrPSc. Hanno quindi utilizzato la tecnologia CRISPR per “modificare” i geni σ1R e σ2R in modo che non codificassero più per la proteina, e hanno scoperto che ciò non aveva alcun effetto sulla riduzione dei livelli di PrPSc osservata con i farmaci. Ciò li ha portati a concludere che σ1R e σ2R non sono responsabili degli effetti antiprionici di questi farmaci. Hanno poi testato la capacità di questi farmaci di inibire la conversione di PrPC in PrPSc e hanno scoperto che non influenzavano queste reazioni al di fuori delle cellule, indicando che un'altra proteina era coinvolta nelle azioni di questi farmaci.

Le malattie da prioni hanno enormi implicazioni per la salute pubblica, dalla sicurezza dell'approvvigionamento sanguigno alla corretta disinfezione degli strumenti chirurgici utilizzati in neurochirurgia, affermano i ricercatori. "Da un punto di vista clinico, riteniamo che questo studio abbia identificato le proprietà antiprioniche di farmaci che hanno già dimostrato di essere sicuri per l'uso negli esseri umani. Per questo motivo, soprattutto data la mancanza di trattamenti efficaci per queste malattie, questi composti potrebbero essere riutilizzati il trattamento delle malattie da prioni", ha affermato l'autore senior dello studio, David A. Harris, MD, PhD, professore e presidente del Dipartimento di Biochimica e Biologia Cellulare della scuola.

Questi risultati sono pubblicati online nella rivista ACS Chemical Neuroscience.