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Intossicazione ereditaria da rame: sintomi, diagnosi, trattamento
Ultima recensione: 08.07.2025
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L'intossicazione ereditaria da rame (malattia di Wilson) provoca l'accumulo di rame nel fegato e in altri organi. Si sviluppano sintomi epatici o neurologici. La diagnosi si basa su bassi livelli sierici di ceruloplasmina, elevata escrezione urinaria di rame e, talvolta, biopsia epatica. Il trattamento è la chelazione, solitamente con penicillamina.
La degenerazione epatolenticolare (malattia di Wilson) è una malattia progressiva del metabolismo del rame che colpisce 1 persona su 30.000. Le persone affette dalla malattia sono omozigoti per un gene mutante recessivo situato sul cromosoma 13. I portatori eterozigoti, che costituiscono circa l'1,1% della popolazione, non sviluppano la malattia.
Fisiopatologia dell'intossicazione ereditaria da rame
Fin dalla nascita, il rame si accumula nel fegato. I livelli sierici di ceruloplasmina si riducono. Si sviluppano fibrosi epatica e, infine, cirrosi. Il rame si diffonde dal fegato nel sangue e, quindi, in altri tessuti. Questo porta principalmente a lesioni distruttive del cervello, ma anche a danni renali, agli organi riproduttivi e ad anemia emolitica. Una parte del rame si deposita nella membrana di Descemet della cornea.
Sintomi di intossicazione ereditaria da rame
I sintomi si sviluppano solitamente tra i 6 e i 30 anni. In circa la metà dei pazienti, soprattutto negli adolescenti, il primo sintomo è l'epatite, acuta, cronica attiva o fulminante. Ma l'epatite può svilupparsi in qualsiasi momento. In circa il 40% dei pazienti, soprattutto nei giovani adulti, i primi sintomi riflettono il coinvolgimento del sistema nervoso centrale. Sono tipici i disturbi del movimento, tra cui una qualsiasi combinazione di tremore, distonia, disartria, disfagia, corea, salivazione e incoordinazione. Non si osservano disturbi sensoriali. Talvolta i primi sintomi sono anomalie comportamentali o cognitive. Nel 5-10% dei pazienti, il primo sintomo è la comparsa incidentale di anelli o semilune di Kayser-Fleischer dorati o oro-verdastri (dovuti a depositi di rame nella cornea), amenorrea, aborti spontanei ricorrenti o ematuria.
Diagnosi di intossicazione ereditaria da rame
La malattia di Wilson (degenerazione epatolenticolare) deve essere sospettata in una persona di età inferiore ai 40 anni in una qualsiasi delle seguenti situazioni: patologia epatica, neurologica o psichiatrica altrimenti inspiegabile; innalzamento persistente delle transaminasi epatiche altrimenti inspiegabile; un fratello, un genitore o un cugino con la malattia di Wilson; epatite fulminante e anemia emolitica Coombs-negativa (vedere p. 1336).
Se si sospetta la malattia di Wilson, è necessario l'esame con lampada a fessura per gli anelli di Kayser-Fleischer, la misurazione dei livelli sierici di rame e ceruloplasmina e l'escrezione urinaria di rame nelle 24 ore.
La ceruloplasmina sierica (normale 20-35 mg/dL) è solitamente bassa nella degenerazione epatolenticolare, ma può essere normale. Può anche essere falsamente bassa, soprattutto nei portatori eterozigoti. Se la ceruloplasmina sierica è bassa e l'escrezione urinaria di rame è elevata, la diagnosi è certa. Se i livelli sono equivoci, la diagnosi può essere confermata misurando l'escrezione urinaria di rame dopo somministrazione di penicillamina (test di provocazione con penicillamina). Se questo test non viene eseguito, è necessario eseguire una biopsia epatica per misurare la concentrazione epatica di rame.
Livelli bassi di ceruloplasmina indicano solitamente che anche il rame sierico totale è basso. Tuttavia, i livelli di rame libero (non legato) sono solitamente elevati. Il rame libero può essere calcolato sottraendo la quantità di rame presente nella ceruloplasmina dal livello di rame sierico totale, oppure può essere misurato direttamente.
Gli anelli di Kayser-Fleischer sono occasionalmente osservati in altre patologie epatiche (ad esempio, atresia biliare, cirrosi biliare primitiva). Tuttavia, gli anelli di Kayser-Fleischer, in combinazione con anomalie neurologiche motorie o riduzione della ceruloplasmina, sono patognomonici di degenerazione epatolenticolare (malattia di Wilson).
Nella malattia di Wilson (degenerazione epatolenticolare), l'escrezione urinaria di rame (normalmente <30 μg/die) di solito supera i 100 μg/die. La penicillamina orale 500 mg 2 o 4 volte al giorno aumenta l'escrezione a 1200 μg/die o più nei pazienti con degenerazione epatolenticolare e non supera i 500 μg/die nei pazienti senza malattia di Wilson. Nei casi limite, la diagnosi si basa sulla ridotta incorporazione di rame radioattivo nella ceruloplasmina.
Le concentrazioni di rame nel fegato (normalmente < 50 μg/g di peso corporeo secco) sono solitamente superiori a 250 μg/g di peso corporeo secco nei pazienti con malattia di Wilson. Tuttavia, possono verificarsi risultati falsi negativi a causa di errori di campionamento (le concentrazioni di rame nel fegato variano notevolmente) o di epatite fulminante (che causa necrosi, con conseguente rilascio di grandi quantità di rame).
I livelli sierici di acido urico possono essere bassi perché aumenta l'escrezione urinaria.
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Trattamento dell'intossicazione ereditaria da rame
Un trattamento continuo e duraturo è essenziale, indipendentemente dalla presenza o meno di sintomi. Il rame accumulato deve essere rimosso con agenti chelanti. L'accumulo di rame deve essere prevenuto con una dieta povera di alimenti contenenti rame [ad esempio, evitare fegato di manzo, anacardi, fagioli dall'occhio, succhi di verdura, frutti di mare, funghi e cacao] o con un trattamento con basse dosi di agenti chelanti o zinco per via orale.
L'agente chelante di scelta è la penicillamina. Per i pazienti di età superiore ai 5 anni, viene prescritta una dose di 500 mg per via orale 2 o 4 volte al giorno a stomaco vuoto (più di 1 ora prima dei pasti e prima di coricarsi).
Per i bambini più piccoli, il farmaco viene prescritto alla dose di 50 mg/kg per via orale 4 volte al giorno. Talvolta, la somministrazione di penicillamina può causare un peggioramento dei sintomi neurologici. Anche la piridossina viene somministrata insieme alla penicillamina alla dose di 25 mg per via orale una volta al giorno.
Il cloridrato di trientina è un farmaco meno potente della penicillamina. Viene somministrato immediatamente alla dose di 500 mg per via orale due volte al giorno se la penicillamina viene interrotta a causa di un effetto avverso.
L'acetato di zinco orale da 50 mg due volte al giorno può prevenire il riaccumulo di rame nei pazienti che non tollerano la penicillamina o la trientina o che presentano sintomi neurologici che non vengono alleviati da altri farmaci.
Avvertimento
La penicillamina o la trientina non devono essere assunte insieme allo zinco perché entrambi i farmaci possono legarsi allo zinco, formando un composto che non ha alcun effetto terapeutico.
Il tetratiomolibdato di ammonio è attualmente in fase di valutazione anche per il trattamento della malattia di Wilson. Riduce l'assorbimento del rame legandosi a esso nel plasma ed è relativamente atossico. È particolarmente utile in presenza di sintomi neurologici perché, a differenza della penicillamina, non peggiora i sintomi neurologici durante il trattamento.
Il trapianto di fegato può salvare la vita ai pazienti affetti dalla malattia di Wilson, una patologia caratterizzata da danni epatici fulminanti o da grave insufficienza epatica che non risponde ai farmaci.
Prognosi e screening dell'intossicazione ereditaria da rame
La prognosi è generalmente buona, a meno che la malattia non sia progredita eccessivamente prima dell'inizio del trattamento. La malattia di Wilson non trattata è fatale, causando di solito la morte prima dei 30 anni.
Poiché il trattamento precoce è più efficace, lo screening viene eseguito per chiunque abbia un fratello, un cugino o un genitore affetto dalla malattia di Wilson. Lo screening include l'esame con lampada a fessura, i test di funzionalità epatica, la misurazione dei livelli sierici di rame e ceruloplasmina e l'escrezione urinaria di rame nelle 24 ore. In caso di risultati anomali, viene eseguita una biopsia epatica per valutare le concentrazioni epatiche di rame. I neonati non devono essere sottoposti al test prima di un anno di età, poiché i livelli di ceruloplasmina sono bassi durante i primi mesi di vita. I bambini di età inferiore a 6 anni con risultati normali devono essere sottoposti a un nuovo test dopo 5-10 anni. I test genetici non sono fattibili.