In che modo i neutrofili anomali aiutano il cancro del polmone a diffondersi?

Il cancro al polmone rimane un importante problema di salute globale, causando il maggior numero di decessi correlati al cancro in tutto il mondo. Centrale per il suo sviluppo è il microambiente tumorale, che include complesse interazioni con cellule immunitarie come i neutrofili. Inizialmente, i neutrofili erano considerati benefici per la loro attività antitumorale nelle fasi iniziali del cancro, ma ora si è compreso che svolgono un duplice ruolo, promuovendo potenzialmente la metastasi tumorale sotto l'influenza dell'ambiente tumorale.

Uno studio rivoluzionario della Xuzhou Medical University, descritto in dettaglio sulla rivista Cancer Biology & Medicine, rivela un nuovo meccanismo attraverso il quale i neutrofili accelerano la progressione del cancro al polmone. Questo studio evidenzia una funzione chiave dei neutrofili – tipicamente i primi a rispondere all'infiammazione – poiché assumono ruoli pro-tumorali nel microambiente tumorale, influenzando significativamente la dinamica delle metastasi tumorali.

Lo studio esamina il ruolo dell'asse PARP-1/Alox5/MMP9 nella regolazione dell'attivazione dei neutrofili associata al cancro polmonare e, di conseguenza, nella promozione della progressione del tumore. Attivati dalle cellule tumorali polmonari, i neutrofili interagiscono con PARP-1, che a sua volta collabora con un'altra proteina, ALOX5. Questa interazione è importante perché aumenta la produzione di MMP-9, un enzima vitale per la degradazione delle strutture tissutali e la promozione dell'invasione tumorale e delle metastasi.

Utilizzando tecniche come l'immunoistochimica, lo studio esamina l'infiltrazione dei neutrofili nel tessuto tumorale polmonare e utilizza saggi in vitro per analizzarne gli effetti sul comportamento delle cellule tumorali polmonari. La downregulation dell'espressione genica e l'inibizione farmacologica di PARP-1 ne chiariscono ulteriormente il ruolo in questo processo.

Confermati nei modelli murini, questi risultati dimostrano che il blocco di PARP-1 può ridurre significativamente la crescita del tumore, illuminando la complessa relazione tra sistema immunitario e cancro e sottolineando che l'inibizione sinergica di PARP-1 può essere utile per il trattamento del cancro al polmone.

Schema del meccanismo PARP-1-ALOX5 mediato dai neutrofili e da MMP-9 nel cancro polmonare. I neutrofili infiltrati aumentano nei tessuti polmonari tumorali e sono negativamente correlati con la prognosi del paziente. In seguito all'esposizione dei neutrofili alle cellule tumorali polmonari, PARP-1 interagisce con ALOX5 e ne migliora la stabilizzazione proteica tramite la PARillazione. L'aumento dei metaboliti di ALOX5 promuove la produzione di MMP-9 attraverso l'attivazione delle vie di segnalazione di ERK e p38 MAPK. Il blocco di PARP-1 con AG14361 o di ALOX5 con Zileuton riduce la produzione di MMP-9 e attenua la progressione del cancro polmonare indotta dai neutrofili. Fonte: Cancer Biology & Medicine (2024). DOI: 10.20892/j.issn.2095-3941.2023.0248

Il dott. Junnian Zheng, autore principale dello studio, ha commentato: "Questo studio non solo migliora la nostra comprensione delle interazioni biologiche tra le cellule del cancro al polmone e i neutrofili, ma apre anche la strada a nuove terapie mirate in grado di interrompere queste interazioni e potenzialmente migliorare i risultati per i pazienti".

Questi risultati hanno implicazioni significative, suggerendo che il targeting della via PARP-1-ALOX5-MMP-9 potrebbe rappresentare un approccio promettente per sopprimere l'attività protumorale dei neutrofili nel cancro polmonare. Questa strategia potrebbe portare a terapie innovative che rallentano la progressione del cancro polmonare e migliorano l'efficacia dei trattamenti attuali.