Il gene APOE4 è legato all'insorgenza precoce della malattia di Alzheimer

In un recente studio pubblicato su Nature Medicine, i ricercatori hanno esaminato l'impatto dell'omozigosi APOE4 (abbreviazione di apolipoproteina E4) sulla malattia di Alzheimer (AD) utilizzando analisi patologiche, cliniche e di biomarcatori. Hanno scoperto che gli omozigoti APOE4 presentano patologia di AD e livelli elevati di biomarcatori di AD a partire dai 55 anni, rappresentando una variante distinta di AD e un nuovo bersaglio terapeutico.

La malattia di Alzheimer (MA) è associata a varianti genetiche sia rare che comuni che contribuiscono alla sua patogenesi. Mutazioni in geni come APP, PSEN1 e PSEN2 causano la malattia di Alzheimer autosomica dominante (ADAD) a esordio precoce, mentre molti altri geni aumentano il rischio di MA sporadica. L'APOE è un fattore di rischio genetico significativo: gli omozigoti per APOE4 presentano un rischio significativamente più elevato di demenza da MA nel corso della vita rispetto agli eterozigoti o ai non portatori. Tuttavia, la prevedibilità dell'insorgenza dei sintomi negli omozigoti per APOE4 non è stata studiata a fondo. La sequenza prevedibile di alterazioni patologiche, biomarcatoriali e cliniche nella malattia di Alzheimer geneticamente determinata fornisce informazioni sulla fisiopatologia della malattia. Sebbene studi precedenti abbiano valutato l'effetto dell'APOE sulle alterazioni dei biomarcatori, pochi hanno analizzato l'effetto del dosaggio genico sulle categorie di biomarcatori della malattia di Alzheimer negli omozigoti per APOE4. La comprensione di queste influenze genetiche può contribuire allo sviluppo di strategie di prevenzione e approcci terapeutici individualizzati per l'asma.

Pertanto, lo scopo di questo studio era valutare i cambiamenti patologici, clinici e dei biomarcatori negli individui con omozigosi APOE4 per determinare se potessero essere classificati come un tipo distinto di demenza geneticamente determinata, potenzialmente rappresentante una delle malattie monogeniche più comuni.

Questo studio ha utilizzato due fonti distinte di dati umani:

1. uno studio neuropatologico che ha utilizzato i dati dei donatori di cervello del National Alzheimer's Disease Coordinating Center (NACC) (n = 3.297) e
2. analisi in vivo di cinque coorti cliniche con diversi biomarcatori (n = 10.039).

Lo studio ha incluso individui del NACC con valutazione neuropatologica, dati sull'aplotipo APOE, valutazione clinica e informazioni sull'età di esordio. Inoltre, cinque coorti cliniche includevano dati provenienti dall'Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative, dallo studio A4, dallo studio ALFA, dal Wisconsin Alzheimer's Disease Prevention Registry e dal progetto OASIS3. Queste coorti coprivano una varietà di biomarcatori, con particolare attenzione all'AD preclinico. Sono stati utilizzati tutti i dati disponibili sulla diagnosi clinica e sull'aplotipo APOE nei partecipanti.

Per l'analisi biochimica, sono state raccolte misurazioni di biofluidi in 1.665 partecipanti in tre siti. La tecnologia Elecsys è stata utilizzata per analizzare i livelli di Aβ1–42 e pTau181 nel liquido cerebrospinale (CSF) e SIMOA (abbreviazione di single-molecule array) per pTau e NfL plasmatiche. Le misurazioni di Aβ1–40 non erano disponibili in tre siti e i rapporti Aβ1–42 o Aβ1–40 non sono stati inclusi.

Per l'imaging cerebrale, il volume dell'ippocampo è stato valutato mediante risonanza magnetica (RM) pesata in T1 in 5.108 partecipanti. Inoltre, è stata eseguita una PET (tomografia a emissione di positroni) per l'amiloide utilizzando diversi traccianti in 7.490 partecipanti, e 1.267 partecipanti sono stati sottoposti a PET per la tau con flortaucipir.

Inoltre, lo studio ha utilizzato vari metodi statistici, tra cui test del chi quadrato, test di Kruskal-Wallis, confronti a coppie, analisi di sopravvivenza di Kaplan-Meier, modello di regressione di Cox e test t di Welch.

Nei dati autoptici, gli omozigoti APOE4 hanno mostrato costantemente punteggi alti o intermedi per le alterazioni neuropatologiche dell'AD in tutte le fasce d'età. L'analisi dei biomarcatori in vivo ha mostrato che gli omozigoti APOE4 presentavano livelli significativamente più elevati di biomarcatori anomali rispetto agli omozigoti APOE3 a partire dall'età di 55 anni e con una penetranza pressoché completa dei livelli di biomarcatori anomali entro i 65 anni.

Gli omozigoti APOE4 mostrano un esordio più precoce dei sintomi della malattia di Alzheimer (AD), del deterioramento cognitivo lieve, della demenza e della morte rispetto agli omozigoti APOE3. La prevedibilità del tempo di insorgenza dei sintomi negli omozigoti APOE4 è paragonabile a quella degli individui con mutazioni PSEN1 e sindrome di Down.

I biomarcatori di AD negli omozigoti APOE4 hanno mostrato anomalie precoci, con alterazioni nei livelli della proteina Aβ1–42 nel liquido cerebrospinale (CSF) e nei punteggi Centiloid prima dei 50 anni. Aumenti dei livelli di tau fosforilata (pTau) nel liquido cerebrospinale e nel plasma sono stati osservati all'inizio dei 50 anni, circa 10-15 anni prima dell'insorgenza dei sintomi. I livelli della proteina della catena leggera dei neurofilamenti sono aumentati bruscamente, indicando neurodegenerazione, mentre l'atrofia ippocampale è iniziata prima, suggerendo una traiettoria distinta dei biomarcatori correlati ad APOE4. La modellazione integrata ha evidenziato somiglianze nelle alterazioni dei biomarcatori tra omozigoti APOE4, ADAD e sindrome di Down, con notevoli differenze nell'atrofia ippocampale. Le alterazioni dei biomarcatori nello stadio di demenza AD non hanno mostrato differenze significative tra gli aplotipi APOE, suggerendo una coerenza della patologia indipendentemente dal genotipo e dall'età. Inoltre, sono stati riscontrati chiari effetti del dosaggio genico negli eterozigoti APOE3 e APOE4 in termini di neuropatologia, cambiamenti cognitivi, età al decesso e profili dei biomarcatori.

Nonostante l'analisi su larga scala degli omozigoti APOE4, lo studio è limitato dal bias di campionamento di convenienza, nonché dalla variabilità tra i set di dati, dalla mancanza di dati su Aβ1–40, dal disegno trasversale e dalla predominanza demografica dei partecipanti bianchi. Studi futuri daranno priorità all'inclusione di popolazioni diverse per comprendere appieno l'impatto di APOE4 sul rischio di AD.

In conclusione, lo studio fornisce prove convincenti che gli omozigoti per APOE4 rappresentano una manifestazione genetica distinta della malattia di Alzheimer. Questa scoperta ha implicazioni significative per la salute pubblica, le pratiche di consulenza genetica per i portatori e l'orientamento di future iniziative di ricerca.