Derivati di composti della talidomide portano alla morte di cellule cancerose resistenti

Uno studio condotto dalla Goethe University di Francoforte suggerisce la possibilità che i derivati della talidomide possano essere potenzialmente utilizzati per curare il cancro. La talidomide veniva venduta come sonnifero negli anni '50. In seguito divenne nota per aver causato gravi malformazioni congenite nelle prime fasi della gravidanza.

La molecola è anche nota per marcare le proteine nella cellula per la distruzione. Nell'ambito di questo studio, gli scienziati hanno creato derivati della talidomide. Sono stati in grado di dimostrare che queste sostanze influenzano la distruzione delle proteine responsabili della sopravvivenza delle cellule tumorali.

Forse nessun'altra molecola ha avuto un passato così turbolento come la talidomide. Era l'ingrediente principale di un farmaco approvato in molti paesi negli anni '50 come sedativo e sonnifero. Ma presto divenne chiaro che le donne incinte che assumevano talidomide spesso davano alla luce bambini con gravi malformazioni.

Tuttavia, negli ultimi decenni, la medicina ha riposto nuovamente grandi speranze su di esso. Studi hanno dimostrato, tra l'altro, che inibisce la crescita dei vasi sanguigni ed è quindi potenzialmente adatto a separare i tumori dal loro ambiente nutritivo. Si è poi dimostrato molto efficace anche nel trattamento del mieloma multiplo, un tumore maligno del midollo osseo.

"Ora sappiamo che la talidomide può essere definita una 'colla molecolare'", spiega il Dott. Xinglai Cheng dell'Istituto di Chimica Farmaceutica della Goethe-Universität di Francoforte. "Ciò significa che è in grado di agganciare due proteine e unirle insieme."

Ciò è particolarmente interessante perché una di queste proteine è una specie di "etichettatrice": applica un'etichetta "SPAZZOLA" inequivocabile a un'altra proteina.

I derivati della talidomide C5, C6 e C7 alterano il CRBN, la "macchina etichettatrice", in modo che possa legarsi a BCL-2. In questo modo, la molecola di BCL-2 viene marcata per la degradazione, una possibile nuova strategia per combattere il cancro. Autore: Dott. Xinglai Cheng.

Il sistema di smaltimento dei rifiuti della cellula riconosce questo tag: afferra la molecola proteica marcata e la sminuzza. "Questo meccanismo spiega i diversi effetti della talidomide", afferma Cheng. "A seconda della proteina marcata, può causare deformità durante lo sviluppo embrionale o distruggere le cellule maligne".

Questo meccanismo apre grandi possibilità per la medicina, poiché le cellule tumorali dipendono da determinate proteine per sopravvivere. Se potessero essere sistematicamente mirate e frammentate, forse la malattia potrebbe essere curata. Il problema è che questo collante molecolare è piuttosto peculiare.

Uno dei suoi partner di legame è sempre la macchina etichettatrice della cellula, o, in termini scientifici, una ligasi E3 chiamata CRBN. Solo pochissime delle migliaia di proteine presenti nel corpo possono essere il secondo partner: quali dipende dal collante.

"Abbiamo quindi creato una serie di derivati della talidomide", afferma Cheng. "Abbiamo poi testato se avessero proprietà adesive e, in caso affermativo, contro quali proteine fossero efficaci". Per fare ciò, i ricercatori hanno aggiunto i loro derivati a tutte le proteine nella linea cellulare in coltura. Hanno poi osservato quali di queste proteine venivano degradate in presenza di CRBN.

"Nel processo, abbiamo identificato tre derivati che potrebbero marcare una proteina cellulare molto importante per la degradazione, la BCL-2", spiega Cheng. "La BCL-2 impedisce alle cellule di attivare il loro programma di autodistruzione, quindi se non c'è, le cellule muoiono."

Ecco perché BCL-2 è da tempo al centro della ricerca sul cancro. Esiste persino un farmaco contro la leucemia, il venetoclax, che riduce l'efficacia di BCL-2 e quindi induce le cellule mutate ad autodistruggersi.

"Tuttavia, in molte cellule tumorali, la BCL-2 stessa è mutata. Di conseguenza, il venetoclax non inibisce più la proteina", afferma Cheng. "Siamo stati in grado di dimostrare che i nostri derivati segnalano anche questa forma mutata per la degradazione. Inoltre, i nostri partner del Max Planck Institute for Biophysics hanno simulato al computer l'interazione dei derivati della talidomide con la BCL-2. Ciò ha dimostrato che i derivati si legano a siti completamente diversi da quelli del venetoclax, un risultato che siamo stati in seguito in grado di confermare sperimentalmente."

I ricercatori hanno testato i loro composti anche su moscerini della frutta con cellule tumorali. Il tasso di sopravvivenza dei moscerini trattati in questo modo è risultato significativamente più alto. Tuttavia, Cheng mette in guardia dal farsi illusioni, poiché questi risultati sono ancora in fase di ricerca di base. "Sebbene dimostrino che le molecole di talidomide modificate abbiano un grande potenziale terapeutico, non possiamo ancora dire se si dimostreranno efficaci nella pratica in futuro."

I risultati dello studio sono stati pubblicati sulla rivista Cell Reports Physical Science.