I derivati della talidomide portano alla morte delle cellule tumorali resistenti

Uno studio condotto dall'Università Goethe di Francoforte indica la possibilità che i derivati della talidomide siano potenzialmente adatti per il trattamento del cancro. Negli anni ’50 la talidomide veniva venduta come sonnifero. Successivamente divenne noto per causare gravi malformazioni al feto nelle prime fasi della gravidanza.

La molecola è nota anche per marcare le proteine nella cellula per la loro distruzione. Nell'ambito della ricerca attuale, gli scienziati hanno creato derivati della talidomide. Sono stati in grado di dimostrare che queste sostanze influenzano la distruzione delle proteine responsabili della sopravvivenza delle cellule tumorali.

Forse nessun'altra molecola ha un passato così turbolento come la talidomide. Era il componente principale di un farmaco approvato in molti paesi negli anni '50 come sedativo-ipnotico. Tuttavia, divenne presto chiaro che le donne incinte che assumevano talidomide spesso davano alla luce bambini con gravi deformità.

Tuttavia, negli ultimi decenni, la medicina ha riposto grandi speranze in esso. La ricerca ha dimostrato, tra le altre cose, che inibisce la crescita dei vasi sanguigni ed è quindi potenzialmente adatto per separare i tumori dal loro mezzo nutritivo. Poi si è rivelato molto efficace anche nel trattamento del mieloma multiplo, tumore maligno del midollo osseo.

"Ora sappiamo che la talidomide può essere definita una 'colla molecolare'", spiega il Dott. Xinglai Cheng dell'Istituto di chimica farmaceutica dell'Università Goethe di Francoforte. "Ciò significa che è in grado di afferrare due proteine e di unirle."

Ciò è particolarmente interessante perché una di queste proteine è una sorta di "etichettatrice": attacca un'etichetta inequivocabile "TRASH" a un'altra proteina.

I derivati della talidomide C5, C6 e C7 modificano CRBN, la "macchina etichettatrice", in modo che possa legarsi a BCL-2. Pertanto, la molecola BCL-2 è destinata alla degradazione, una possibile nuova strategia per combattere il cancro. Autore: Dott. Xinglai Cheng

Il sistema di smaltimento dei rifiuti della cellula riconosce questo tag: afferra la molecola proteica etichettata e la sminuzza. "È questo meccanismo che spiega i diversi effetti della talidomide", afferma Cheng. "A seconda della proteina etichettata, questo può portare a deformità durante lo sviluppo embrionale o alla distruzione di cellule maligne".

Questo meccanismo offre grandi promesse mediche perché le cellule tumorali dipendono da determinate proteine per sopravvivere. Se potessero essere sistematicamente prese di mira e sminuzzate, la malattia potrebbe essere curata. Il problema è che la colla molecolare è piuttosto peculiare.

Uno dei suoi partner di legame è sempre una macchina per la marcatura cellulare o, in termini scientifici, una ligasi E3 chiamata CRBN. Solo pochissime delle migliaia di proteine nel corpo possono essere un secondo partner, ovvero quelle che dipendono dalla colla.

"Quindi abbiamo creato una serie di derivati della talidomide", afferma Cheng. "Abbiamo quindi studiato se avessero proprietà adesive e, in tal caso, contro quali proteine fossero efficaci". Per fare ciò, i ricercatori hanno aggiunto i loro derivati a tutte le proteine nella linea cellulare coltivata. Hanno quindi osservato quali di queste proteine si degradavano in presenza di CRBN.

"Nel processo, abbiamo identificato tre derivati che potrebbero etichettare una proteina cellulare molto importante per la degradazione, BCL-2", spiega Cheng. "BCL-2 impedisce alle cellule di attivare il loro programma di autodistruzione, quindi se manca, le cellule muoiono".

BCL-2 è quindi da tempo al centro della ricerca sul cancro. Esiste persino un farmaco per la leucemia chiamato venetoclax, che riduce l'efficacia di BCL-2 e quindi causa l'autodistruzione delle cellule mutate.

"Tuttavia, in molte cellule tumorali, BCL-2 stesso è mutato. Di conseguenza, venetoclax non inibisce più la proteina", afferma Cheng. "Siamo stati in grado di dimostrare che i nostri derivati contrassegnano anche questa forma mutata per la degradazione. Inoltre, i nostri partner del Max Planck Institute for Biophysics hanno simulato l'interazione dei derivati della talidomide con BCL-2 al computer. Ciò ha dimostrato che i derivati si legano a siti completamente diversi rispetto al venetoclax, un risultato che in seguito siamo stati in grado di confermare anche sperimentalmente".

Inoltre, i ricercatori hanno testato le loro sostanze su moscerini della frutta con cellule cancerose. Il tasso di sopravvivenza dei moscerini trattati in questo modo è stato significativamente più alto. Tuttavia, Cheng mette in guardia dal lasciarsi prendere dall'entusiasmo perché questi risultati sono ancora una ricerca di base. "Sebbene dimostrino che le molecole di talidomide modificate hanno un grande potenziale terapeutico, non possiamo ancora dire se si dimostreranno efficaci nella pratica in qualsiasi momento."

I risultati dello studio sono stati pubblicati sulla rivista Cell Reports Physical Science.