Geni ed età rivelano nuove prove della variazione cognitiva

Un recente studio pubblicato su Nature Medicine esamina gli effetti di specifici geni e dell'età sulle capacità cognitive. I ricercatori discutono la potenziale utilità dei loro risultati per la creazione di coorti stratificate a livello cognitivo e genotipico per futuri studi epidemiologici e di intervento.

Le stime attuali suggeriscono che entro il 2050 fino a 140 milioni di persone potrebbero sviluppare demenza, nonostante lo sviluppo di nuovi trattamenti.

Molti nuovi farmaci approvati per il trattamento delle malattie neurodegenerative vengono inizialmente testati su persone in stadi avanzati e irreversibili della malattia, il che spesso si traduce in un'efficacia limitata di queste terapie. Pertanto, migliorare l'attuale comprensione delle fasi precliniche e precoci della neurodegenerazione può aiutare a valutare l'efficacia di nuovi trattamenti per prevenire l'ulteriore neurodegenerazione e ripristinare la qualità di vita dei pazienti.

Ciò ha motivato l'attuale studio, che ha coinvolto persone che potevano essere seguite per lunghi periodi di tempo per scoprire lo sviluppo della demenza e l'eventuale effetto dei farmaci su di essa.

Tutti i partecipanti allo studio provenivano dal National Institute for Health and Care Research (NIHR) in Inghilterra, originariamente creato come database di volontari per la medicina sperimentale e le sperimentazioni cliniche.

Sia i genotipi che i fenotipi erano disponibili per tutti i partecipanti allo studio, la maggior parte dei quali era sana al basale. A tal fine, è stata selezionata la coorte Genes and Cognition (G&C), composta da oltre 21.000 partecipanti all'interno del NIHR BioResource, per la chiamata mirata.

Lo studio attuale ha esaminato i cambiamenti nelle prestazioni cognitive (fenotipo) in base all'età, ai genotipi associati e alle informazioni demografiche e socioeconomiche. Lo studio ha incluso undici test cognitivi su più domini, nonché due nuove misure di abilità cognitive, denominate G6 e G4.

G4 è una misura riassuntiva che include memoria a breve termine, intelligenza fluida e cristallizzata, mentre G6 è una misura che riassume tempo di reazione, attenzione, velocità di elaborazione delle informazioni e funzioni esecutive. Il background genetico di entrambe le misure è stato utilizzato per identificare nuovi loci genetici che influenzano lo stato cognitivo nel corso della vita.

I risultati dello studio hanno mostrato che tutti i 13 parametri erano positivamente correlati tra loro, ad eccezione del vocabolario (VY), che ha mostrato correlazioni sia positive che negative.

I risultati dello studio sono stati aggiustati in base al tipo di dispositivo utilizzato, che altrimenti avrebbe influenzato i punteggi dei test. Tuttavia, studi futuri dovrebbero anche tenere conto del fatto che il tipo di dispositivo varia in base all'età, allo stato socioeconomico e al livello di istruzione, il che contribuisce a diversi fenotipi.

Le prestazioni cognitive sono diminuite con l'età in tutti i test, tranne che nel VY, che è aumentato con l'età. Questo risultato contraddice studi precedenti che riportavano un calo del VY nelle persone di età superiore ai 60 anni.

Il genere ha spiegato lo 0,1-1,33% della variazione nelle prestazioni cognitive, indicando che entrambi i sessi sperimentano tipi e gradi simili di declino cognitivo nel tempo. G4 e G6 hanno spiegato la maggior parte della variazione in ciascun test.

I due gruppi con il livello di istruzione più basso hanno ottenuto i risultati peggiori, con un rapporto tra istruzione e capacità cognitive lineare. La presenza di deprivazione è risultata negativamente correlata alle prestazioni cognitive in quasi tutti i test.

Il genotipo dell'apolipoproteina E (APOE), i cui dati erano disponibili per quasi 10.000 partecipanti, non è risultato correlato al fenotipo in nessuno dei test. L'approccio basato sul punteggio di rischio poligenico per la malattia di Alzheimer (AD-PRS) non ha mostrato alcun effetto significativo sulle prestazioni cognitive.

Le correlazioni genotipo-fenotipo erano più forti di quelle fenotipiche. Inoltre, l'ereditabilità del fenotipo variava da 0,06 a 0,28, in linea con studi precedenti.

La mappatura funzionale dei geni associati a G4 ha identificato geni coinvolti nei pathway immunologici mediati dalla microglia nel deterioramento cognitivo negli anziani. Per G6, l'enzima ramificante del glicogeno 1 (GBE1), coinvolto nel metabolismo del glicogeno, è stato associato alle prestazioni cognitive, suggerendo il suo ruolo nelle capacità cognitive generali.

Studi di associazione genomica (GWAS) hanno identificato diversi nuovi loci, uno dei quali ha spiegato una variazione 185 volte maggiore in G4 rispetto ad APOE. È stata inoltre riscontrata una forte correlazione genetica tra QI e G4 e G6.

Il dominio dell'intelligenza fluida e cristallizzata potrebbe essere un indicatore più affidabile del futuro successo scolastico, poiché G4 ha mostrato una correlazione genetica più che doppia con il rendimento scolastico rispetto a G6. È importante sottolineare che G4 e G6 non hanno mostrato forti correlazioni con la malattia di Alzheimer (AD), a indicare che la cognizione normale e l'AD hanno fattori genetici diversi.

Conclusioni Lo studio attuale ha utilizzato molteplici strumenti per distinguere i meccanismi genetici della cognizione normale da quelli della neurodegenerazione. Riconoscere questi percorsi distinti è necessario per identificare bersagli molecolari che possano prevenire o alleviare il declino cognitivo legato all'età.

Tutti i partecipanti allo studio erano europei bianchi, il che limita la generalizzabilità dei risultati. Inoltre, lo studio attuale non ha valutato tutti i domini cognitivi.

Sono necessari studi futuri per mappare in modo funzionale i geni correlati a G4. Tuttavia, si tratta di un compito estremamente impegnativo, poiché la cognizione animale non riflette i cambiamenti nella normale cognizione umana con l'età.

Stiamo attualmente ripetendo la profilazione cognitiva di tutti i partecipanti per determinare le traiettorie cognitive nel tempo, espandendola per includere gruppi etnici più diversificati ed eseguendo il sequenziamento del genoma a lettura lunga per arricchire la potenziale sfida per i ricercatori sia accademici che industriali.