I geni e l’età rivelano nuove intuizioni sulla variabilità cognitiva

Uno studio recente pubblicato su Nature Medicine esamina gli effetti di geni specifici e dell'età sulle prestazioni cognitive. I ricercatori discutono la potenziale utilità delle loro scoperte per creare coorti cognitivamente e genotipicamente stratificate per futuri studi epidemiologici e di intervento.

Le stime attuali indicano che fino a 140 milioni di persone potrebbero sviluppare demenza entro il 2050, nonostante lo sviluppo di nuovi trattamenti.

Molti nuovi farmaci approvati per il trattamento delle malattie neurodegenerative vengono inizialmente testati su persone con malattia avanzata e irreversibile, il che spesso si traduce in un'efficacia limitata di queste terapie. Pertanto, migliorare l'attuale comprensione degli stadi preclinici e iniziali della neurodegenerazione potrebbe aiutare a valutare l'efficacia di nuovi trattamenti per prevenire un'ulteriore neurodegenerazione e ripristinare la qualità della vita dei pazienti.

Ciò ha motivato l'attuale studio, che includeva persone che potevano essere seguite per lunghi periodi per comprendere lo sviluppo della demenza e forse l'effetto dei farmaci su di essa.

Tutti i partecipanti allo studio provenivano dal National Institute for Health and Care Research (NIHR) in Inghilterra, originariamente istituito come database di volontari per la medicina sperimentale e gli studi clinici.

Erano disponibili sia i genotipi che i fenotipi di tutti i partecipanti allo studio, la maggior parte dei quali erano sani al basale. A questo scopo, è stata identificata per un appello mirato la coorte Genes and Cognition (G&C), che comprende oltre 21.000 partecipanti all'interno del NIHR BioResource.

Il presente studio ha esaminato i cambiamenti nelle prestazioni cognitive (fenotipo) con l'età, i genotipi associati e le informazioni demografiche e socioeconomiche. Lo studio comprendeva undici test cognitivi in vari ambiti, oltre a due nuove misure di capacità cognitiva, denominate G6 e G4.

G4 è un punteggio riassuntivo che include memoria a breve termine, intelligenza fluida e intelligenza cristallizzata, mentre G6 è un punteggio che riassume tempo di reazione, attenzione, velocità di elaborazione e funzione esecutiva. Il background genetico per entrambe le misure è stato utilizzato per identificare nuovi loci genetici che influenzano lo stato cognitivo durante l'intero arco della vita umana.

I risultati dello studio hanno mostrato che tutti i 13 parametri erano correlati positivamente tra loro, ad eccezione del vocabolario (VY), che mostrava correlazioni sia positive che negative.

I risultati dello studio sono stati adattati al tipo di dispositivo utilizzato, che altrimenti avrebbe influenzato i punteggi dei test. Tuttavia, la ricerca futura dovrebbe anche considerare che il tipo di dispositivo varia in base all'età, allo stato socioeconomico e al livello di istruzione, il che contribuisce a fenotipi diversi.

Le prestazioni cognitive diminuiscono con l'età in tutti i test tranne VY, che aumenta con l'età. Questa osservazione contraddice gli studi precedenti che riportavano una diminuzione di VY nelle persone di età superiore ai 60 anni.

Il genere spiega lo 0,1-1,33% della varianza nelle prestazioni cognitive, indicando che entrambi i sessi sperimentano tipi e gradi simili di declino cognitivo nel tempo. G4 e G6 hanno spiegato la maggior parte della varianza in ciascun test.

I due gruppi con il livello di istruzione più basso hanno ottenuto i risultati peggiori, con un grafico lineare tra istruzione e capacità cognitive. La presenza di deprivazione era associata negativamente alla prestazione cognitiva in quasi tutti i test.

Il genotipo dell'apolipoproteina E (APOE), per il quale erano disponibili dati per quasi 10.000 partecipanti, non era correlato al fenotipo in nessuno dei test. L'approccio del punteggio di rischio poligenico della malattia di Alzheimer (AD-PRS) non ha mostrato un effetto significativo sulle prestazioni cognitive.

Le correlazioni genotipo-fenotipo erano più forti delle correlazioni fenotipiche. Inoltre, l'ereditarietà del fenotipo variava da 0,06 a 0,28, un valore simile a quello degli studi precedenti.

La mappatura funzionale dei geni associati a G4 ha identificato i geni coinvolti nei percorsi immunologici mediati dalla microglia nel deterioramento cognitivo negli anziani. Per G6, l'enzima 1 di ramificazione del glicogeno (GBE1), coinvolto nel metabolismo del glicogeno, è stato associato alle prestazioni cognitive, suggerendo un ruolo nelle prestazioni cognitive generali.

Gli studi di associazione sull'intero genoma (GWAS) hanno identificato diversi nuovi loci, uno dei quali spiegava una variazione 185 volte maggiore in G4 rispetto ad APOE. È stata trovata anche una forte correlazione genetica tra QI e G4 e G6.

Il dominio dell'intelligenza fluida e cristallizzata potrebbe essere un indicatore migliore del futuro successo educativo, poiché G4 aveva una correlazione genetica più che doppia con i risultati scolastici rispetto a G6. È importante notare che G4 e G6 non hanno mostrato forti correlazioni con il morbo di Alzheimer (AD), indicando che la cognizione normale e l'AD hanno fattori genetici distinti.

Conclusioni Il presente studio ha utilizzato molteplici strumenti per distinguere i meccanismi genetici della normale cognizione dai meccanismi di neurodegenerazione. Il riconoscimento di questi diversi percorsi è necessario per identificare bersagli molecolari per prevenire o alleviare il declino cognitivo legato all'età.

Tutti i partecipanti allo studio erano caucasici, il che limita la generalizzabilità dei risultati. Inoltre, lo studio attuale non ha valutato tutti i domini cognitivi.

Sono necessari studi futuri per eseguire la mappatura funzionale dei geni associati a G4. Tuttavia, questo è un compito estremamente difficile perché la cognizione animale non riflette i cambiamenti nella normale cognizione umana con l'età.

Stiamo attualmente ripetendo la profilazione cognitiva di tutti i partecipanti per identificare le traiettorie cognitive nel tempo, espandendola per includere gruppi etnici più diversi e conducendo il sequenziamento del genoma a lunga lettura per arricchire la potenziale sfida sia per il mondo accademico che per i ricercatori industriali.