Il cervello invecchia a strati: lo strato di “ingresso” della corteccia sensoriale si ispessisce, mentre gli strati profondi diventano più sottili

Un articolo pubblicato su Nature Neuroscience mostra come l'invecchiamento influenzi in modo diverso gli strati della corteccia sensoriale negli esseri umani e nei topi. Negli anziani, lo strato di "ingresso" IV appare più spesso e mielinizzato, mentre gli strati profondi (V-VI) diventano più sottili, nonostante un aumento complessivo della mielina. Negli esperimenti sui tessuti e sul calcio nei topi, l'attività neuronale sensoriale è aumentata con l'età e la densità degli interneuroni PV, un probabile "compensatore" per il mantenimento dell'equilibrio eccitazione/inibizione, è aumentata. In altre parole, la corteccia non invecchia uniformemente, ma a strati.

Sfondo

• Ciò che si pensa comunemente dell'invecchiamento cerebrale... Si dice spesso che "la corteccia si assottiglia con l'età" - e questo spiega tutto. Ma questa è una media per l'intero spessore della corteccia, senza considerare che la corteccia è una "torta a strati" con compiti diversi per ogni strato.
• Ciò che rimaneva poco chiaro era se la corteccia invecchiasse in modo uniforme o se ogni strato avesse un proprio percorso. Soprattutto nella corteccia sensoriale, dove il quarto strato (strato IV) riceve input dal talamo (la "porta di ingresso") e gli strati più profondi inviano comandi a valle. I primi lavori suggerivano cambiamenti strato per strato, ma i dati umani diretti e ad alta risoluzione erano scarsi.
• Perché ora è più facile studiarlo. Sono emersi metodi di risonanza magnetica a 7-T con analisi strato per strato di struttura e funzione, nonché mappe quantitative della mielina (qT1, QSM). Possono essere confrontati con esperimenti sui topi, dall'imaging "calcio" a due fotoni dell'attività neuronale all'istologia. Questo schema "uomo ↔ topo" ci permette di verificare se l'invecchiamento avviene davvero a strati e non è semplicemente "mediato" sull'intera corteccia.
• Indizi dai modelli. Negli animali, le risposte sensoriali spesso aumentano con l'età e gli interneuroni inibitori con la proteina parvalbumina (PV) vengono spesso riprogrammati: queste sono le cellule "freno" che impediscono alla rete di "sovraeccitarsi". Se la loro densità o funzione cambia, la rete può compensare le variazioni nei segnali di input legate all'età.

Cosa hanno fatto?

Un team del DZNE (Germania), delle Università di Magdeburgo e Tubinga e dei suoi partner ha confrontato gruppi di persone giovani e anziane utilizzando la risonanza magnetica a 7 T ad altissimo campo: hanno misurato lo spessore dello strato, il proxy della mielina (qT1) e la suscettività magnetica (QSM), nonché le risposte funzionali alla stimolazione tattile delle dita. Parallelamente, è stata eseguita un'imaging del calcio a due fotoni nella corteccia cerebrale di topi e sono state eseguite analisi post-mortem della mielina. Questo disegno "bilingue" (uomo ↔ topo) ci ha permesso di confrontare i modelli di invecchiamento a livello di strato.

I risultati principali - in parole semplici

• Lo strato IV (il canale di input) è più ampio e mielinizzato negli anziani, con segnali di input sensoriali più estesi. Gli strati più profondi sono più sottili, sebbene mostrino anch'essi segni di una maggiore mielinizzazione. Il normale "spessore corticale medio" maschera queste variazioni differenziali, quindi le metriche specifiche per strato sono più informative.
• I “confini” delle mappe delle dita (aree con bassa mielina tra le rappresentazioni delle dita) si conservano con l’età: non sono stati trovati confini netti nella degradazione.
• I topi hanno mostrato una maggiore attivazione neuronale sensoriale e una maggiore densità di interneuroni PV (le cellule "freno") con l'età, che potrebbero fungere da compensazione per impedire alle reti di "impeto". La mielina corticale nei topi ha mostrato dinamiche legate all'età, tra cui un aumento nell'età adulta e una diminuzione nella vecchiaia (curva a U invertita).

Perché è importante?

• Non è tutto una questione di "assottigliamento". Sì, la corteccia è in media più sottile nelle persone anziane, ma questa "media" nasconde il segreto: i diversi strati cambiano in modo diverso. Per la diagnostica e la scienza, è più accurato osservare il profilo per strati, e non solo lo spessore complessivo.
• Implicazioni neurobiologiche. L'ispessimento/mielinizzazione dello strato IV e l'aumentata inibizione del PV sembrano essere un adattamento nei modelli murini: i segnali di input sono più lunghi e ampi e il sistema aggiunge "freni" per frenare l'iperattivazione. Questo aiuta a spiegare perché alcuni anziani mostrano risposte sensoriali migliorate senza evidenti prove di perdita di inibizione.
• Un ponte verso la clinica: gli approcci specifici per strato potrebbero far luce su come l'invecchiamento normale differisca dalle malattie in cui vengono colpiti altri strati e meccanismi: ad esempio, nell'Alzheimer o nella sclerosi multipla, sono maggiormente coinvolti altri livelli e tipi di mielina/interneuroni.

Dettagli da tenere d'occhio

• In un set di dati, gli esseri umani avevano uno spessore totale della mano di circa 2,0 mm in S1 e la differenza tra le età era di circa -0,12 mm, ma il punto chiave è che erano gli strati profondi a contribuire, mentre lo strato intermedio si ispessiva.
• Gli autori non hanno trovato prove evidenti di un indebolimento dell'inibizione negli anziani a livello BOLD; invece, nelle registrazioni dei singoli neuroni nei topi, hanno osservato una maggiore co-attivazione inibitoria e un aumento delle cellule PV+, in linea con l'idea di compensazione.
• Nei materiali stampa, lo studio viene presentato come prova dell'invecchiamento "stratificato" della corteccia e del fatto che la corteccia umana invecchia più lentamente di quanto si pensasse in precedenza, almeno nella zona somatosensoriale, perché alcuni strati conservano o addirittura aumentano le "risorse" strutturali.

Commenti degli autori

Ecco cosa sottolineano gli autori stessi (in base al significato della loro discussione e delle loro conclusioni):

• L'invecchiamento non è un "assottigliamento uniforme", ma una ristrutturazione strato per strato. Osservano cambiamenti in diverse direzioni: lo strato di "ingresso" IV nelle persone anziane appare più spesso e mielinizzato, mentre gli strati profondi contribuiscono principalmente all'assottigliamento complessivo della corteccia. Pertanto, le metriche medie sull'intero spessore della corteccia nascondono cambiamenti chiave: è necessario osservare "strato per strato".
• L'input sensoriale viene allungato, la rete si adatta. Uno strato IV più spesso/mielinizzato negli anziani è associato a input sensoriali più lunghi; in un modello murino, l'attività neuronale sensoriale è potenziata e la proporzione di interneuroni PV aumenta, un probabile meccanismo di compensazione per mantenere l'equilibrio eccitazione/inibizione.
• Gli strati profondi sono un punto vulnerabile nell'invecchiamento. Secondo i loro dati, sono gli strati profondi a spiegare l'assottigliamento legato all'età e i cambiamenti nella modulazione funzionale, mentre gli strati intermedi possono mostrare cambiamenti opposti. Da qui la conclusione: strati diversi hanno traiettorie di invecchiamento diverse e non possono essere ridotte a un'unica "curva media".
• Implicazioni per la pratica clinica e i metodi. Gli autori promuovono l'ottica a strati specifici: tali parametri aiuteranno a distinguere più accuratamente l'invecchiamento normale dalle patologie (in cui altri strati/meccanismi sono interessati) e a interpretare meglio la risonanza magnetica ad alta densità (7T), sia per quanto riguarda i dati strutturali che quelli funzionali.
• Il punto di forza del lavoro è il "ponte" uomo↔topo. La combinazione della risonanza magnetica a 7T nell'uomo con l'imaging del calcio e l'istologia nei topi ha prodotto un quadro coerente tra gli strati. Questo, secondo gli autori, aumenta l'affidabilità dell'interpretazione dei risultati umani e suggerisce meccanismi (mielina, interneuroni del PV) che possono essere ulteriormente testati.
• Limitazioni e approfondimenti successivi. Lo studio sull'uomo è trasversale (non coinvolge gli stessi partecipanti nel tempo) e si concentra sulla corteccia somatosensoriale primaria; sono necessari studi longitudinali, altre aree corticali e confronti con gruppi clinici. È inoltre importante chiarire in che misura i meccanismi 1:1 nei topi siano trasferibili all'uomo.

In breve, la loro posizione: il cervello invecchia "strato dopo strato", e questo è visibile sia nella struttura (mielina, spessore) sia nel funzionamento della rete; "input" e "output" della corteccia cambiano in modo diverso, e alcuni degli effetti sembrano essere adattivi. Questo cambia l'approccio alla diagnostica e allo studio dei cambiamenti legati all'età.

Limitazioni e passo successivo

Il lavoro è trasversale (persone diverse, non le stesse nel tempo) e si concentra sulla corteccia somatosensoriale primaria; anche il meccanismo delle differenze tra specie (uomo ↔ topo) richiede chiarimenti. Sono in corso studi longitudinali specifici per strato, che testeranno come questa "firma stratificata" cambi nelle malattie neurodegenerative e demielinizzanti.