Stimolazione elettrica cerebrale per la depressione: cosa funziona e cosa è ancora "in arrivo"

La stimolazione elettrica transcranica (tES), termine generico per tDCS, tACS e tRNS, è tornata alla ribalta. Un'importante revisione sistematica e meta-analisi condotta dalla Mayo Clinic e colleghi ha raccolto 88 studi randomizzati (5.522 partecipanti) e ha analizzato dove, come e per chi queste tecniche funzionano effettivamente. La grande novità: la tACS ha mostrato effetti robusti nella depressione maggiore, la tDCS ha mostrato un miglioramento misurabile nei pazienti con depressione associata ad altre patologie psichiatriche/fisiche e la combinazione tDCS + farmaco ha migliorato la risposta rispetto alla sola terapia farmacologica. Gli effetti collaterali sono stati generalmente da lievi a moderati.

La meta-analisi ha coperto le pubblicazioni fino al 17 settembre 2024 e ha valutato diversi esiti contemporaneamente: la gravità dei sintomi depressivi, i tassi di risposta e remissione e la sicurezza. Gli autori hanno analizzato separatamente tre formati di stimolazione e tre "contesti" clinici: depressione maggiore (MDD), depressione con comorbilità psichiatriche (DPC) e depressione con comorbilità somatiche (DMC). Questo disegno ha permesso di vedere che "l'elettricità" non è un monolite, ma un insieme di strumenti per compiti diversi.

Sfondo

La depressione rimane una delle principali cause di anni di vita persi a causa della disabilità: anche con la terapia giusta, un terzo dei pazienti non ottiene una risposta, e la remissione si ottiene in modo costante ancora meno frequentemente. Gli antidepressivi hanno un effetto moderato e spesso presentano effetti collaterali; la psicoterapia è efficace, ma richiede tempo e accessibilità. Da qui l'interesse per i metodi di neuromodulazione non farmacologica.

La mappa degli interventi include da tempo l'ECT (elevata efficacia, ma con limiti in termini di tollerabilità/stigma) e la TMS (efficacia comprovata, ma costosa in termini di attrezzature e tempo). Al contrario, la stimolazione elettrica transcranica (tES) è una classe di metodi più accessibile: dispositivi compatti, protocolli semplici, prospettive di utilizzo domiciliare sotto la supervisione di un ambulatorio. Sotto l'egida della tES si trovano tre tecniche con fisiologia diversa:

• tDCS (corrente continua): modifica delicatamente l'eccitabilità corticale; colpisce più spesso la corteccia prefrontale dorsolaterale sinistra (DLPFC), che è ipoattiva nella depressione.
• tACS (corrente alternata): tentativi di indurre oscillazioni anomale nelle reti associate all'umore, all'attenzione e all'autoreferenzialità.
• tRNS (rumore casuale) - attraverso la risonanza stocastica aumenta il rapporto segnale/rumore nelle reti, ma il database è ancora piccolo.

L'obiettivo teorico è lo stesso per tutti: normalizzare il lavoro delle reti frontolimbiche (DLPFC ↔ corteccia cingolata ↔ amigdala) e l'equilibrio tra la rete di controllo frontoparietale e la rete di default. Tuttavia, la letteratura clinica è stata eterogenea fino a poco tempo fa: piccoli RCT, diverse correnti, durata, posizionamento degli elettrodi; le popolazioni erano miste - depressione maggiore "pura" e depressione con comorbilità (dolore, condizioni post-ictus, disturbi d'ansia, ecc.). Se a questo si aggiungono la variabilità del controllo (la simulazione non sempre "acceca" perfettamente a causa del formicolio sotto gli elettrodi) e l'incoerenza nei risultati (punteggio totale, risposta, remissione, durata dell'effetto) - diventa chiaro perché i risultati dei singoli studi divergessero.

Pertanto, il passo logico successivo è una vasta revisione sistematica e una meta-analisi che:

1. scomporrà l'effetto in base ai metodi (tDCS, tACS, tRNS) e ai contesti clinici (MDD, depressione con comorbilità psichiatriche e somatiche);
2. valutare se la combinazione con la farmacoterapia/psicoterapia migliora la risposta clinica;
3. confrontare la sicurezza dei metodi e standardizzare la segnalazione degli eventi avversi;
4. fornirà linee guida per i parametri di stimolazione (obiettivo, polarità, numero di sessioni) al fine di passare dall'”arte dei protocolli” a schemi riproducibili.

Sono queste le domande a cui risponde l'ultima meta-analisi: aiuta a capire a chi dovrebbe essere offerto per primo quale tipo di tES, dove le prove sono già sufficienti per la pratica e dove sono ancora necessari test comparativi e personalizzazione basati su marcatori neurofisiologici.

Risultati chiave

• tACS (corrente alternata)
  - Miglioramento significativo dei sintomi nel disturbo depressivo maggiore: SMD -0,58 (95% CI -0,96…-0,20);
  - Aumento del tasso di risposta: OR 2,07 (1,34-3,19);
  - Qualità delle prove - alta.
• tDCS (corrente continua)
  - Maggiore beneficio nella depressione con comorbilità:
  • DMC: SMD −1,05 (−1,67…−0,43);
  • DPC: SMD −0,78 (−1,27…−0,29);
  - Per il MDD "puro", l'effetto è minore e statisticamente borderline;
  - La combinazione di tDCS + farmaci aumenta l'effetto: SMD −0,51 e OR della risposta 2,25;
  - tDCS + psicoterapia non ha mostrato effetti additivi;
  - Il protocollo migliore è l'anodo sulla corteccia prefrontale dorsolaterale sinistra.
• tRNS (rumore casuale)
  - I dati a disposizione sono ancora pochi, quindi non è possibile trarre conclusioni sui benefici.
• Sicurezza
  - Gli eventi avversi sono più comuni nei gruppi tES, ma sono lievi/moderati (bruciore, formicolio, mal di testa). Gli eventi gravi sono rari.

Perché è importante differenziare il contesto clinico? Nella depressione con comorbilità somatiche o psichiatriche (dolore, ictus, disturbi d'ansia, ecc.), le reti cerebrali depressive possono essere "riconfigurate" in modo che una modulazione di corrente dolce offra un beneficio clinico più evidente. E nel disturbo depressivo maggiore classico, la tACS (sintonizzazione ritmica delle reti) può funzionare meglio della polarizzazione "fine" della tDCS. Queste differenze non sono cavilli statistici, ma un suggerimento per la personalizzazione della stimolazione.

Cosa significa questo per la pratica attuale?

• Chi dovrebbe prendere in considerazione la tES:
  - Pazienti con disturbo depressivo maggiore in cui i farmaci sono scarsamente tollerati/non efficaci - tACS come opzione ad alta evidenza;
  - Pazienti con depressione e comorbilità somatiche/psichiatriche - tDCS, soprattutto in aggiunta ai farmaci.
• Come selezionare un protocollo:
  - Per la tDCS - l'anodo è a sinistra sopra la DLPFC, il catodo è controlaterale/orbitale (lo specialista specificherà i dettagli);
  - Pianificare un ciclo (solitamente 10-20 sessioni) e monitorare la tolleranza;
  - Considerare che la tRNS è ancora "in fase di studio".
• Cosa non aspettarsi:
  - Un effetto immediato “simile alla ketamina”;
  - Una risposta universale: alcuni pazienti non rispondono, sono necessarie stratificazione e aggiustamento dei parametri.

Nonostante il quadro positivo, gli autori sono cauti: la qualità complessiva delle prove per la maggior parte degli esiti è bassa/moderata (eccezione: tACS nel disturbo depressivo maggiore). Le ragioni sono tipiche del settore: eterogeneità dei protocolli (correnti, elettrodi, durata), variabilità delle popolazioni, diverse scale di esito. In altre parole, il percorso verso la standardizzazione e la "messa a punto" rimane una priorità.

Cosa aggiungere alla ricerca

• Confrontare: tACS vs tDCS nel disturbo depressivo maggiore “puro” e nei sottotipi (malinconico, atipico, ecc.);
• Personalizzare i parametri EEG/neuroimaging (frequenze, posizionamento degli elettrodi, dosi di corrente);
• Per registrare i risultati “duri” (remissione, durata della risposta, recupero funzionale) e la sicurezza durante l’osservazione a lungo termine;
• Standardizzare la segnalazione degli eventi avversi per consentire confronti equi tra i metodi e le loro combinazioni.

Contesto: Dove si colloca tES sulla mappa degli interventi non farmacologici

Nel trattamento della depressione, le tecnologie "nervose" sono spesso paragonate alla TMS (stimolazione magnetica) e all'ECT. La tES ha una nicchia diversa: minori requisiti hardware, soglia di accesso più bassa, possibilità di un formato domiciliare sotto supervisione clinica (all'interno di un quadro basato sull'evidenza), potenziale sinergia con farmaci e training cognitivo. Il nuovo rapporto non "incorona" la tES come panacea, ma mostra chiaramente che il metodo ha trovato il suo posto nell'arsenale, soprattutto come adiuvante.

Restrizioni

• Irregolarità dei parametri di stimolazione tra RCT;
• Eterogeneità dei campioni e delle scale;
• Per quanto riguarda la tRNS, gli studi sono troppo pochi per poter formulare raccomandazioni cliniche;
• Gli effetti della "monoterapia tDCS" sul disturbo depressivo maggiore sembrano modesti; la combinazione con la farmacoterapia è importante.

Conclusione

La TES non è più un "gadget alla moda", ma uno strumento di lavoro con prove: la tACS aiuta nella depressione maggiore, la tDCS nella depressione con comorbilità e in combinazione con farmaci; la sicurezza è accettabile e il prossimo compito è standardizzare i protocolli e imparare ad adattare la corrente al paziente, e non viceversa.

Fonte: Ren C. et al. Stimolazione elettrica transcranica nel trattamento della depressione: una revisione sistematica e meta-analisi. JAMA Network Open, 18 giugno 2025; 8(6):e2516459. doi:10.1001/jamanetworkopen.2025.16459