Il magnesio nel mirino dell'oncologia: dove aiuta, dove ostacola e dove è troppo presto per trarre conclusioni

Nutrients ha pubblicato una pratica revisione narrativa che riunisce tutto ciò che è attualmente noto sul magnesio (Mg²⁺) in oncologia, dal rischio di sviluppo del cancro e dagli effetti collaterali della terapia ai dati controversi sul "potenziamento del magnesio" dei farmaci antitumorali. Gli autori ricordano: il Mg²⁺ è un cofattore di centinaia di enzimi, un partecipante alla sintesi di DNA/RNA e un "elettrolita della calma" per il sistema nervoso e cardiovascolare. Ma nel cancro, il suo ruolo è duplice: una quantità sufficiente è necessaria per la normale funzione immunitaria e metabolica dei tessuti, mentre una carenza è talvolta paradossalmente accompagnata da una migliore risposta a singoli farmaci mirati. La revisione pone attentamente l'accento e offre ai medici linee guida pragmatiche per il monitoraggio e la correzione.

Sfondo

Il magnesio è uno dei principali modificatori "invisibili" dell'ambiente interno: cofattore di centinaia di enzimi, stabilizzatore di DNA/RNA e membrane, compagno indispensabile dell'ATP (Mg-ATP è la valuta di funzionamento della cellula), regolatore dei canali ionici e della conduttività miocardica. Questo è particolarmente importante per l'oncologia: qualsiasi trattamento che "colpisca" le cellule in divisione o l'epitelio dell'intestino e dei reni altera facilmente l'equilibrio del magnesio - e anche un'ipomagnesemia moderata aumenta il rischio di aritmie, convulsioni, debolezza, disturbi dell'attenzione, aggrava la nausea e peggiora la qualità della vita.

In clinica, la carenza di magnesio si manifesta più spesso in concomitanza con l'assunzione di cisplatino e altri platini (canalopatia tubulare renale → magnesia), nonché durante la terapia con anticorpi anti-EGFR (cetuximab, panitumumab), dove il blocco dell'EGFR nei tubuli interrompe il riassorbimento di Mg²⁺. Ulteriori "acceleratori" sono gli inibitori della pompa protonica, i diuretici dell'ansa e tiazidici, la diarrea cronica, l'età avanzata e le carenze nutrizionali. Da qui la necessità di routine: all'inizio e durante il trattamento, misurare Mg²⁺, potassio e calcio, correggere la carenza e valutare l'idratazione, principalmente negli schemi con platini, dove è stato dimostrato che il magnesio riduce la nefrotossicità.

Allo stesso tempo, il ruolo del magnesio nella risposta antitumorale è ambiguo. Da un lato, la "normomagnesemia" mantiene il background antinfiammatorio, la stabilità genomica e le funzioni effettrici immunitarie, ovvero tutto ciò che potenzialmente aiuta il paziente a sopportare la terapia e a riabilitarsi. D'altro canto, in diverse osservazioni sul carcinoma colorettale metastatico in terapia con anti-EGFR, bassi livelli di Mg²⁺ sono stati associati a una migliore sopravvivenza senza progressione; l'effetto del magnesio sulle vie di segnalazione e sul microambiente tumorale è discusso in termini meccanicistici. Questo non è un motivo per causare specificamente una carenza, ma un argomento a favore dell'individualizzazione della correzione: "trattare il paziente, non il numero nell'analisi".

Infine, gli obiettivi di prevenzione e "adiuvanti" vanno oltre una singola molecola. Il magnesio alimentare (cereali integrali, legumi, frutta secca, verdure verdi, acqua "dura") è stato associato a profili metabolici più favorevoli e, in alcuni studi di coorte, a un rischio leggermente inferiore di alcuni tumori, in particolare del colon-retto. Ma queste sono correlazioni: raccomandazioni universali per l'integrazione nella popolazione oncologica sono impossibili senza studi randomizzati controllati che tengano conto del tipo di tumore, del regime terapeutico, dei farmaci concomitanti e dello stato nutrizionale di base.

È in questa realtà mista, in cui il magnesio è sia un fattore di sicurezza del trattamento sia una variabile nella complessa biologia dei tumori, che è necessaria una revisione pratica: sistematizza i meccanismi, i rischi, gli scenari clinici e offre linee guida di buon senso per il monitoraggio e la correzione, evitando gli estremi di "prescriverlo a tutti" o "non ne ha bisogno nessuno".

Cosa è stato discusso nella revisione

• Quali meccanismi collegano Mg²⁺ alla cancerogenesi (trasportatori TRPM/CNNM/SLC41, effetti sulla riparazione del DNA, mitocondri, infiammazione).
• Dove e perché si verifica l'ipomagnesemia in oncoterapia (regimi contenenti platino, anticorpi anti-EGFR, inibitori della pompa protonica, età, malattie concomitanti).
• Cosa dicono i dati clinici sulla prevenzione della nefrotossicità, della neuropatia, dei rischi cardiaci, del dolore e della stitichezza con gli oppioidi?
• In che modo l'assunzione alimentare di magnesio e i livelli sierici sono associati (o meno) al rischio di singoli tumori.

Forse la parte più pratica riguarda gli effetti collaterali del trattamento. I platinoidi (principalmente il cisplatino) "espellono" Mg²⁺ attraverso i reni: da qui convulsioni, aritmie e un aumento del rischio di nefrotossicità. Revisioni sistematiche mostrano che l'idratazione + integrazione di Mg²⁺ riduce significativamente la probabilità di nefrotossicità indotta da cisplatino; una delle meta-valutazioni fornisce un odds ratio di ~0,22. L'ipomagnesemia è un effetto di classe comune nel contesto della terapia anti-EGFR (cetuximab/panitumumab). È interessante notare che, nel KRAS wild-type nel mCRC, livelli più bassi di Mg²⁺ nel sangue erano associati a una migliore sopravvivenza libera da progressione e a una migliore sopravvivenza globale, ma questa non è una "raccomandazione a indurre una carenza", bensì un segnale per un attento monitoraggio e una correzione personalizzata. Ulteriori fattori di rischio per l'ipomagnesemia includono inibitori della pompa protonica e diuretici.

Brevemente sulle sezioni in cui il magnesio “fa la differenza” in oncoterapia

• Nefrotossicità del platino (profilassi):
  l'idratazione + Mg²⁺ (8-16 mEq) è una misura standard nei regimi di cisplatino; revisioni più recenti confermano un effetto protettivo, sebbene il regime ottimale sia ancora in fase di chiarimento.
• Anti-EGFR (cetuximab/panitumumab):
  l'ipomagnesemia è comune; la relazione con gli esiti è contraddittoria: le meta-analisi mostrano una migliore PFS/OS con bassi livelli di Mg²⁺, ma ci sono anche studi sul peggioramento della prognosi con un calo precoce di Mg²⁺ durante la chemioimmunoterapia. Correzione - in base al quadro clinico e al grado di carenza, sotto monitoraggio ECG/elettrolitico.
• Radioterapia (radioprotezione):
  il mantenimento di un adeguato livello di micronutrienti, tra cui Mg²⁺, fa parte del supporto nutrizionale, soprattutto nei casi di coinvolgimento gastrointestinale.
• Polineuropatia (CIPN):
  le infusioni profilattiche di Mg²⁺ (o Ca²⁺/Mg²⁺) non hanno mostrato benefici costanti negli RCT; con l'oxaliplatino, l'ipomagnesemia preterapeutica è associata a CIPN più grave e un più elevato apporto dietetico di Mg²⁺ con una minore prevalenza e gravità della neuropatia.
• Dolore e stitichezza indotta da oppioidi:
  il magnesio-L-treonato e l'MgSO₄ per via endovenosa hanno dato risultati contrastanti nel sollievo dal dolore; nella stitichezza indotta da oppioidi, l'ossido di magnesio è considerato una delle opzioni efficaci (insieme a osmotici/lassativi e antagonisti periferici dei recettori μ-oppioidi), ma i dati RCT sono limitati.

Parte della revisione è dedicata ai rischi di cancro e alla dieta. Il quadro è contrastante. I segnali più coerenti riguardano il cancro del colon-retto: un maggiore apporto alimentare di Mg²⁺ e/o acqua "dura" sono correlati a un rischio ridotto (l'effetto è limitato, ma riproducibile in aggregati). Per il fegato, nel contesto della steatosi epatica non alcolica, un livello sierico più elevato di Mg²⁺ è stato associato a un rischio inferiore di HCC. Per la ghiandola mammaria, i polmoni, la tiroide e l'esofago, i risultati sono eterogenei e dipendono dal disegno e dai fattori associati. La conclusione degli autori è sobria: l'assunzione alimentare di Mg²⁺ può contribuire alla prevenzione di singoli tumori, ma non vi è motivo di raccomandare integratori "per ogni evenienza". È meglio mantenere un'adeguata assunzione attraverso l'alimentazione (cereali integrali, legumi, frutta secca, verdure verdi) e correggere la carenza come indicato.

Cosa dovrebbero fare un medico e un paziente?

• Misurazione prima e durante il trattamento:
  per tutti coloro che assumono platino e anti-EGFR - Mg²⁺ basale, quindi monitoraggio regolare tenendo conto del rischio (PPI, diuretici, diarrea, età avanzata).
• Adattare in base al grado e ai sintomi:
  dalla dieta e dai sali orali alla somministrazione endovenosa di MgSO₄ in caso di grave carenza o sintomi (convulsioni, aritmia), senza dimenticare il monitoraggio di potassio/calcio e ECG.
• Prevenzione della nefrotossicità:
  nei regimi a base di cisplatino, attenersi all'idratazione con integrazione di magnesio; questa è la misura con il miglior rapporto evidenza-beneficio.
• Non "curare il marcatore", ma la persona:
  con l'anti-EGFR, evita di "recuperare" automaticamente i livelli di Mg²⁺ alla norma senza segni clinici - tieni presente che una lieve ipomagnesemia a volte accompagna una risposta migliore, ma bilancia sempre i rischi di aritmia e la qualità della vita.

Nel quadro generale, gli autori sottolineano il paradosso: il magnesio è sia "a favore" che "contro". Da un lato, una quantità sufficiente di Mg²⁺ mantiene la stabilità genomica, la sorveglianza immunitaria e un background antinfiammatorio. Dall'altro, i modelli mostrano che una ridotta disponibilità di Mg²⁺ può sopprimere la proliferazione e l'angiogenesi in un tumore, mentre l'ipomagnesemia, in combinazione con diversi farmaci mirati, è associata a una risposta migliore. La soluzione non sta negli estremi, ma nei contesti: stratificare i pazienti in base al rischio di carenza, al tipo di terapia e alle comorbilità, e quindi agire in base al quadro clinico, senza perdere di vista reni e cuore. E, soprattutto, non sostituire la dieta con capsule "preventive" finché non ci sono prove convincenti.

Riepilogo

Il magnesio è un importante modificatore ambientale in oncologia, ma non una panacea universale per il cancro. Vale sicuramente la pena monitorarlo e adattarlo ai regimi a base di cisplatino e anti-EGFR; modificare la dieta in modo che contenga abbastanza magnesio; assumere integratori solo quando indicato e sotto controllo diagnostico. Tutto il resto è oggetto di futuri studi clinici randomizzati: quando, per chi, quanto e in quale forma il magnesio migliori effettivamente i risultati e la sicurezza.

Fonte: Sambataro D. et al. Una revisione narrativa pratica sul ruolo del magnesio nella terapia del cancro. Nutrients 17(14):2272, 2025. Accesso aperto. https://doi.org/10.3390/nu17142272