Il microbiota materno programma lo sviluppo del nodo dello stress nella futura prole

Uno studio pubblicato su Hormones and Behavior dimostra che il microbiota intestinale determina i parametri per lo sviluppo del nucleo paraventricolare dell'ipotalamo (PVN), un centro chiave per la risposta allo stress. I topi allevati senza microbi (germ-free, GF) presentavano un minor numero di cellule nel PVN sia nel periodo neonatale che in età adulta, senza modificare il volume del nucleo (ovvero, è la densità cellulare a diminuire). L'alimentazione incrociata ha dimostrato che l'effetto è programmato anche prima della nascita, attraverso il microbiota materno.

Sfondo

Cos'è il
nucleo paraventricolare dell'ipotalamo (PVN) e perché è importante? Il nucleo paraventricolare dell'ipotalamo (PVN) è un "hub" del sistema dello stress: i suoi neuroni CRH attivano l'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) e influenzano il comportamento, la motivazione, l'equilibrio idro-salino e il metabolismo energetico. Pertanto, qualsiasi cambiamento nella composizione cellulare del PVN può potenzialmente alterare la reattività allo stress e l'omeostasi.

Microbiota e asse dello stress: dati classici
Anche negli esperimenti "classici", è stato dimostrato che nei topi allevati senza germi (germ-free, GF), la risposta allo stress dell'asse HPA è iperreattiva; la colonizzazione con batteri "amici" (ad esempio, Bifidobacterium) normalizza parzialmente questo fenotipo. Questo è stato il primo indizio diretto che i microbi intestinali "regolano" il sistema neuroendocrino dello stress.

Microbiota materno e sviluppo cerebrale prenatale.
Successivamente si è scoperto che l'effetto inizia prima della nascita: la deplezione del microbiota nelle femmine gravide (antibiotici/GF) interrompe l'espressione dei geni dell'assonogenesi nell'embrione e la formazione delle vie talamocorticali; probabili mediatori sono metaboliti modulati microbicamente che inviano segnali al cervello in via di sviluppo. Questo è stato documentato in articoli pubblicati su Nature.

"Cambio" neuroimmunitario: la microglia
I microbi intestinali guidano la maturazione e la funzionalità della microglia, i maestri giardinieri del cervello in via di sviluppo che regolano l'apoptosi/potatura sinaptica e le risposte infiammatorie. In assenza di microbiota, la microglia è immatura e funzionalmente difettosa; il ripristino della comunità microbica ripristina parzialmente il fenotipo. Questo fornisce un meccanismo attraverso il quale il microbiota periferico può riprogrammare i circuiti neuronali.

Perché concentrarsi ora sul PVN?
Il PVN è l'apice dell'ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) ed è anche un nodo sensibile ai fattori di stress precoci e ai segnali nutrizionali. Sono emerse prove che l'attività dei neuroni PVN^CRH non solo guida la risposta al cortisolo, ma influenza anche il comportamento e la motivazione; pertanto, i cambiamenti nell'architettura cellulare del PVN possono avere conseguenze a lungo termine sulla resilienza allo stress.

Cosa mancava prima del lavoro attuale?
Si sapeva che (a) il microbiota "fa girare" l'asse HPA e (b) il microbiota materno programma le traiettorie dello sviluppo neurologico. Ma c'era una lacuna: esiste una traccia anatomica di questo specificamente nel PVN? Il numero/densità delle cellule cambia e quando si apre la "finestra di sensibilità" (prima o dopo la nascita)? Il lavoro su Hormones and Behavior colma questa lacuna: in assenza di microbiota, i topi presentano una diminuzione del numero di cellule del PVN nei neonati e negli adulti senza modificare il volume del nucleo, e l'alimentazione incrociata mostra che la programmazione inizia in epoca prenatale.

Implicazioni e il prossimo passo
Se il microbiota materno determina la densità cellulare del PVN in utero, allora i modificatori del microbiota (dieta materna, antibiotici, infezioni, probiotici/postbiotici) possono influenzare la "sintonizzazione" dell'asse dello stress nella prole. Ulteriori studi richiederanno: profili PVN a singola cellula (quali neuroni - CRH/AVP/OT - sono interessati), test della funzione HPA e fenotipi comportamentali negli adulti e test del ruolo di specifici metaboliti (ad esempio, acidi grassi a catena corta) come molecole di segnalazione tra l'intestino e il cervello in via di sviluppo.

Come è stato testato?

Gli autori hanno confrontato la prole di topi normali (colonizzati) (CC) e di topi sterili (GF) e hanno anche utilizzato l'alimentazione incrociata subito dopo la nascita:

• CC → CC (controllo),
• GF → GF (madri sterili e cuccioli sterili),
• GF → CC (cuccioli sterili trapiantati in madri normali).

Al settimo giorno di vita, i topi GF → GF e GF → CC presentavano una conta cellulare inferiore nel PVN rispetto ai topi CC → CC, con volume del PVN invariato, da cui la diminuzione della densità cellulare. Anche il secondo esperimento su topi GF adulti ha confermato una diminuzione della conta cellulare nel PVN (con volume invariato). Si possono trarre due conclusioni: 1) l'aumento della morte cellulare nei neonati GF lascia un segno permanente; 2) poiché il trapianto in madri "microbiche" il giorno della nascita non ha corretto la carenza, il microbiota materno definisce la traiettoria di sviluppo già nell'utero. È stato inoltre osservato che lo stato del microbiota e il sesso influenzano le dimensioni complessive del proencefalo (più grandi nei topi GF; più grandi nelle femmine), senza alcuna interazione tra i fattori.

Perché è importante?

Il PVN è una struttura nodale che innesca l'asse di risposta allo stress (HPA) ed è coinvolto nella regolazione delle funzioni autonome, dell'equilibrio idro-salino e della nutrizione. Se il microbiota materno "altera" il numero di neuroni nel PVN prima della nascita, ciò aggiunge un collegamento anatomico diretto alla crescente catena "microbiota-cervello" e aiuta a spiegare perché i fattori precoci (nutrizione, antibiotici, parto) abbiano un impatto così significativo sulla resistenza allo stress e sul comportamento in età adulta. Il risultato si accorda logicamente con precedenti osservazioni sull'influenza del microbiota sulla morte perinatale di neuroni e microglia.

Ciò che questo non dimostra (limitazioni)

• Questo è un modello murino: il trasferimento all'uomo richiede cautela.
• La variazione del "numero di cellule" non indica direttamente quali neuroni sono interessati (ad esempio i neuroni CRH del PVN) o come cambia la funzione (ormoni dello stress, comportamento).
• Il meccanismo rimane aperto: si tratta di metaboliti microbici (acidi grassi a catena corta, ecc.), segnali immunitari o interazioni con la glia? Sono necessari esperimenti mirati. (La letteratura esaminata indica entrambe le vie.)

Cosa succederà adesso?

• Trascrittomi PVN a singola cellula dopo manipolazioni del microbiota (inclusi recuperi selettivi di metaboliti) e test funzionali dell'asse HPA.
• Verificare in che misura la “finestra di sensibilità” è limitata al periodo intrauterino e al periodo postnatale precoce.
• La relazione tra cambiamenti anatomici e fenotipi comportamentali negli adulti (reattività allo stress, nutrizione, sonno) e se possono essere "corretti" in seguito.

Fonte: Hormones and Behavior, Epub 21 aprile 2025; Stampa giugno 2025 (Vol. 172, Articolo 105742). Autori: YC Milligan et al., Georgia State University Neuroscience Institute. https://doi.org/10.1016/j.yhbeh.2025.105742