Il sistema di somministrazione dei farmaci a circuito chiuso potrebbe migliorare la chemioterapia

Quando i pazienti affetti da cancro vengono sottoposti a chemioterapia, le dosi della maggior parte dei farmaci vengono calcolate in base alla superficie corporea del paziente. Questo indicatore viene stimato utilizzando un'equazione in cui vengono sostituiti l'altezza e il peso del paziente. Questa equazione fu formulata nel 1916 sulla base dei dati di soli nove pazienti.

Questo approccio semplicistico al dosaggio non tiene conto di altri fattori e può comportare la prescrizione di una quantità eccessiva o insufficiente di farmaco al paziente. Di conseguenza, alcuni pazienti potrebbero riscontrare un'eccessiva tossicità o una mancanza di efficacia a causa della chemioterapia.

Per migliorare l'accuratezza del dosaggio della chemioterapia, gli ingegneri del MIT hanno sviluppato un approccio alternativo che consente di personalizzare la dose per ciascun paziente. Il loro sistema misura la quantità di farmaco nel corpo del paziente e questi dati vengono inseriti nel controller, che può regolare di conseguenza la velocità di infusione.

Questo approccio può aiutare a compensare le differenze nella farmacocinetica dei farmaci causate dalla composizione corporea, dalla predisposizione genetica, dalla tossicità d'organo indotta dalla chemioterapia, dalle interazioni con altri farmaci e alimenti e dalle fluttuazioni circadiane degli enzimi responsabili della scomposizione dei farmaci chemioterapici, affermano i ricercatori.

"Riconoscendo i progressi compiuti nella comprensione del modo in cui i farmaci vengono metabolizzati e applicando strumenti ingegneristici per semplificare il dosaggio personalizzato, riteniamo di poter contribuire a trasformare la sicurezza e l'efficacia di molti farmaci", afferma Giovanni Traverso, assistente professore di ingegneria meccanica al MIT e un gastroenterologo dell'ospedale. Brigham and Women's Hospital e autore senior dello studio.

Louis DeRidder, uno studente laureato del MIT, è l'autore principale dell'articolo pubblicato su Med.

Monitoraggio continuo

In questo studio, i ricercatori si sono concentrati su un farmaco chiamato 5-fluorouracile, che viene utilizzato per trattare il cancro del colon-retto e altri tipi di cancro. Il farmaco viene solitamente somministrato nell'arco di 46 ore e il dosaggio viene determinato utilizzando una formula basata sull'altezza e sul peso del paziente, che fornisce una stima della superficie corporea.

Tuttavia, questo approccio non tiene conto delle differenze nella composizione corporea, che possono influenzare la distribuzione del farmaco nell'organismo, o delle variazioni genetiche che ne influenzano il metabolismo. Queste differenze possono portare a effetti collaterali dannosi se c'è una quantità eccessiva di farmaco. Se il farmaco non è sufficiente, potrebbe non uccidere il tumore come previsto.

"Le persone con la stessa superficie corporea possono avere altezze e pesi molto diversi, massa muscolare o caratteristiche genetiche diverse, ma finché l'altezza e il peso inseriti in questa equazione danno la stessa superficie corporea, la loro dose è identica," afferma DeRidder, dottorando nel programma di ingegneria medica e fisica medica presso l'Harvard-MIT Health Sciences and Technology Program.

Un altro fattore che può modificare la quantità di farmaco nel sangue in un dato momento è la fluttuazione circadiana di un enzima chiamato diidropirimidina deidrogenasi (DPD), che scompone il 5-fluorouracile. L'espressione del DPD, come molti altri enzimi nel corpo, è regolata da un ritmo circadiano. Pertanto, la degradazione del 5-FU DPD non è costante, ma varia a seconda dell'ora del giorno. Questi ritmi circadiani possono provocare fluttuazioni di dieci volte nella quantità di 5-fluorouracile nel sangue di un paziente nel corso di un'infusione.

"Utilizzando la superficie corporea per calcolare la dose di chemioterapia, sappiamo che due persone possono avere tossicità completamente diverse rispetto al 5-fluorouracile. Un paziente può avere cicli di trattamento con tossicità minima e poi un ciclo con tossicità terribile. Qualcosa è cambiato nel modo in cui questo chemioterapia metabolizzata dai pazienti da un ciclo a quello successivo. Il nostro metodo di dosaggio obsoleto non rileva questi cambiamenti e i pazienti ne soffrono," afferma Douglas Rubinson, oncologo clinico presso il Dana-Farber Cancer Institute e autore dell'articolo.

Un modo per cercare di compensare la variabilità della farmacocinetica della chemioterapia è una strategia chiamata monitoraggio terapeutico del farmaco, in cui il paziente fornisce un campione di sangue alla fine di un ciclo di trattamento. Dopo che questo campione è stato analizzato per le concentrazioni del farmaco, il dosaggio può essere aggiustato, se necessario, all'inizio del ciclo successivo (di solito dopo due settimane per il 5-fluorouracile).

Questo approccio ha dimostrato di portare a risultati migliori per i pazienti, ma non è stato ampiamente utilizzato per chemioterapie come il 5-fluorouracile.

I ricercatori del MIT volevano sviluppare un tipo simile di monitoraggio, ma in modo automatizzato in grado di personalizzare il dosaggio dei farmaci in tempo reale, il che potrebbe portare a risultati migliori per i pazienti.

Nel loro sistema a circuito chiuso, le concentrazioni dei farmaci possono essere monitorate continuamente e queste informazioni vengono utilizzate per regolare automaticamente la velocità di infusione del farmaco chemioterapico per mantenere la dose entro l'intervallo target.

Questo sistema a circuito chiuso consente di personalizzare il dosaggio dei farmaci per tenere conto dei ritmi circadiani dei livelli variabili degli enzimi che metabolizzano i farmaci, nonché di eventuali cambiamenti nella farmacocinetica del paziente dall'ultimo trattamento, come la tossicità d'organo indotta dalla chemioterapia.

Per rendere il dosaggio della chemioterapia più preciso, gli ingegneri del MIT hanno sviluppato un modo per misurare continuamente la quantità di farmaco nel corpo di un paziente durante un'infusione di ore. Ciò aiuterà a compensare le differenze causate dalla composizione corporea, dalla genetica, dalla tossicità dei farmaci e dalle fluttuazioni circadiane. Fonte: fornita dai ricercatori.

Il nuovo sistema sviluppato dai ricercatori, noto come CLAUDIA (Closed-Loop AUtomated Drug Infusion regulAtor), utilizza apparecchiature disponibili in commercio per ogni fase. I campioni di sangue vengono prelevati ogni cinque minuti e preparati rapidamente per l'analisi. La concentrazione di 5-fluorouracile nel sangue viene misurata e confrontata con l'intervallo target.

La differenza tra le concentrazioni target e misurate viene inserita nell'algoritmo di controllo, che quindi regola la velocità di infusione, se necessario, per mantenere la dose entro l'intervallo di concentrazione in cui il farmaco è efficace e non tossico.

"Abbiamo sviluppato un sistema in cui possiamo misurare continuamente le concentrazioni del farmaco e regolare di conseguenza la velocità di infusione per mantenere le concentrazioni del farmaco entro la finestra terapeutica", afferma DeRidder.

Regolazione rapida

Nei test sugli animali, i ricercatori hanno scoperto che utilizzando CLAUDIA, erano in grado di mantenere la quantità di farmaco circolante nel corpo nell'intervallo target circa il 45% delle volte.

I livelli di farmaco negli animali sottoposti a chemioterapia senza CLAUDIA sono rimasti nell'intervallo target in media solo nel 13% dei casi. In questo studio, i ricercatori non hanno testato l'efficacia dei livelli del farmaco, ma si ritiene che il mantenimento delle concentrazioni all'interno della finestra target dia risultati migliori e una minore tossicità.

CLAUDIA è stata inoltre in grado di mantenere la dose di 5-fluorouracile nell'intervallo target anche quando gli è stato somministrato un farmaco che inibisce l'enzima DPD. Negli animali trattati con questo inibitore senza monitoraggio e aggiustamento continui, i livelli di 5-fluorouracile sono aumentati fino a otto volte.

Per questa dimostrazione, i ricercatori hanno eseguito manualmente ogni fase del processo utilizzando apparecchiature standard, ma ora pianificano di automatizzare ogni passaggio in modo che il monitoraggio e gli aggiustamenti della dose possano essere eseguiti senza intervento umano.

Per misurare le concentrazioni di farmaci, i ricercatori hanno utilizzato la cromatografia liquida-spettrometria di massa ad alte prestazioni (HPLC-MS), una tecnica che può essere adattata per rilevare praticamente qualsiasi tipo di farmaco.

"Noi immaginiamo un futuro in cui potremo utilizzare CLAUDIA per qualsiasi farmaco che abbia proprietà farmacocinetiche adeguate e sia rilevabile mediante HPLC-MS, consentendo un dosaggio personalizzato per molti farmaci diversi", afferma DeRidder.