Mania e depressione "marcano" il cervello in modo diverso: follow-up MRI a due anni nel disturbo bipolare

Episodi ripetuti di disturbo bipolare lasciano tracce dissimili nella struttura cerebrale, visibili già dopo soli due anni. I ricercatori tedeschi del consorzio FOR2107 hanno seguito 124 partecipanti (62 pazienti con disturbo bipolare e 62 controlli sani) e hanno dimostrato che durante episodi depressivi ripetuti, il volume della materia grigia aumenta nella parte esterna destra del cervelletto, mentre nei pazienti senza ricadute nello stesso periodo diminuisce. Quanto più a lungo il paziente ha trascorso in passato episodi maniacali, tanto più pronunciata è stata la diminuzione di volume durante la successiva remissione. Gli autori interpretano questo come una dinamica di "infiammazione → ripristino/produzione di glia → quindi eccessiva potatura delle sinapsi", riconciliando così i risultati disparati degli studi precedenti. Lo studio è stato pubblicato su Neuropsychopharmacology.

Sfondo

Il disturbo bipolare (BD) è una malattia ciclica con episodi ricorrenti di mania/ipomania e depressione. Negli ultimi due decenni, la neuroimmagine ha ripetutamente dimostrato che la malattia è associata a cambiamenti strutturali e funzionali nelle reti di regolazione emotiva (corteccia prefrontale, corteccia cingolata, amigdala, talamo). Tuttavia, il quadro relativo alla materia grigia rimane contraddittorio: in alcuni studi si riscontra una diminuzione del volume, in altri un aumento o "zero" differenze. Le ragioni sono sia metodologiche che biologiche.

In primo luogo, la maggior parte dei primi studi era trasversale: una singola immagine in un punto "casuale" della traiettoria. Ma il cervello nel disturbo bipolare è dinamico: episodi e remissioni sono accompagnati da cambiamenti a onda, dal gonfiore infiammatorio e dall'attivazione gliale alla successiva potatura e riorganizzazione sinaptica. In secondo luogo, i risultati "offuscano" l'eterogeneità: diverse fasi (mania vs. depressione), durata della malattia, carico degli episodi, disturbi concomitanti, farmacoterapia e persino differenze di scanner/protocollo. Quindi la stessa regione in due campioni diversi può apparire "più grande" o "più piccola", a seconda di quando e in chi la misuriamo.

Un terzo fattore importante è la neuroinfiammazione. Bassi livelli di marcatori infiammatori (ad esempio, hsCRP) e l'attività microgliale sono associati alle fasi e alla gravità del disturbo bipolare in alcuni pazienti. Ciò suggerisce un modello di neuroprogressione: ogni episodio lascia una traccia cumulativa (infiammazione → risposta gliale → rimodellamento della rete), ed è la frequenza/polarità degli episodi che potrebbe spiegare i risultati strutturali divergenti.

Sullo sfondo dell'interesse per i circuiti cortico-limbici, il cervelletto sta gradualmente tornando a essere coinvolto non solo nelle capacità motorie, ma anche nella regolazione cognitivo-affettiva (circuiti cerebellari-prefrontali). Negli studi sull'umore, i cambiamenti cerebellari sono stati descritti in modo frammentario, senza tenere conto della fase e della storia degli episodi, motivo per cui il loro ruolo è rimasto sottovalutato.

Da qui la logica degli attuali studi longitudinali: abbandonare un approccio "slice-and-slice" per adottare traiettorie con risonanze magnetiche ripetute nell'arco di 1-3 anni; separare attentamente i pazienti in base alla presenza di ricadute e alla loro polarità tra le visite; tenere conto del "carico" storico (quanto tempo in passato è stato trascorso in mania/depressione); aggiungere marcatori infiammatori e armonizzare i dati tra i centri. Questo schema ci permette di vedere come esattamente gli episodi "segnano" il cervello nel tempo e perché mania e depressione possono lasciare impronte strutturali diverse.

Cosa hanno fatto?

• Abbiamo reclutato 124 persone di età compresa tra 20 e 62 anni (1:1 - pazienti bipolari e controlli sani), due visite di risonanza magnetica a 3 T con un intervallo di ~2,2 anni; sono stati utilizzati la morfometria basata sui voxel (SPM12/CAT12) e l'armonizzazione dei dati ComBat.
• I pazienti affetti da disturbo bipolare sono stati divisi in gruppi con ricaduta (è stato osservato almeno un episodio, maniacale o depressivo, in un intervallo di due anni) e senza ricaduta, e sono stati confrontati con i controlli.
• Inoltre, abbiamo collegato la dinamica della materia grigia alla storia clinica degli episodi precedenti al punto basale, nonché al livello basale di hsCRP come marcatore di infiammazione di basso grado. Abbiamo controllato farmaci, comorbilità, ricoveri ospedalieri, alterazioni dei sintomi e scale funzionali.

Il segnale principale era localizzato nella parte esterna destra del cervelletto. Gli autori propongono di considerare la traiettoria a forma di U: durante/subito dopo la depressione - un aumento della materia grigia (possibile reazione gliale ed edema sullo sfondo dell'infiammazione), in remissione stabile - una diminuzione (probabilmente potatura delle sinapsi e "ristrutturazione" della rete), e gli episodi maniacali passati "stabiliscono" un declino più ripido.

Risultati chiave in cifre e fatti

• Ricadute depressive ↔ Aumento del GMV: più episodi depressivi per intervallo - maggiore aumento della materia grigia nel cervelletto esterno destro.
• Nessuna ricaduta ↔ calo del GMV: nei pazienti che non avevano avuto episodi per due anni, il volume in questa regione diminuiva maggiormente se avevano sperimentato la mania per un periodo più lungo prima dell'inclusione (ρ = −0,59; p = 0,012).
• Impronta digitale infiammatoria: un hsCRP più elevato al basale ha previsto un maggiore guadagno di GMV nel cervelletto nei pazienti con BD (β = 0,35; p = 0,043), coerente con l'ipotesi di un ruolo della neuroinfiammazione.
• Non un artefatto del trattamento e della gravità: le associazioni non sono state spiegate da ricoveri ospedalieri, farmaci/carico di farmaci, dinamiche dei sintomi (HAM-D, YMRS), GAF, BMI, rischio familiare e comorbilità psichiatriche.
• Il motivo risiede più negli episodi che nell'"anatomia iniziale": non c'erano differenze trasversali nel GMV tra i gruppi all'inizio e alla fine: è la traiettoria tra T1 e T2 che è importante.

Perché questo è importante? La letteratura sul disturbo bipolare mostra aumenti, diminuzioni e reperti "nulli" nella materia grigia, a seconda della fase della risonanza magnetica. Il lavoro attuale mostra che la polarità (mania vs. depressione), il tempo trascorso dall'ultimo episodio e il background infiammatorio determinano diverse direzioni dei cambiamenti strutturali. Ciò rafforza il concetto di neuroprogressione nel disturbo bipolare: gli episodi lasciano impronte cumulative ma potenzialmente reversibili, soprattutto nel cervelletto, un centro coinvolto non solo nella funzione motoria ma anche nella regolazione emotiva/cognitiva.

Cosa può cambiare in pratica?

• Monitoraggio lungo la traiettoria, non a “fetta”: nei pazienti con frequenti ricadute depressive e/o alti livelli di hsCRP, ha senso monitorare la dinamica e non solo gli indicatori MRI una tantum.
• La strategia anti-ricadute è una priorità: prevenire sia gli episodi depressivi che quelli maniacali può frenare l'oscillazione sfavorevole della materia grigia. (Questa è una logica clinica che richiede test diretti.)
• Tracker infiammatorio: l'hsCRP potrebbe diventare un semplice marcatore di stratificazione del rischio di "reattività strutturale", un candidato per la sorveglianza personalizzata.

Come si inserisce questo nella biologia del disturbo?

• Durante la depressione è probabile l'attivazione gliale e l'aumento "edematoso" del volume (costi energetici e immunitari per il mantenimento della rete).
• Nella remissione, la “ristrutturazione” e l’aumento della potatura sinaptica portano a una diminuzione del volume, soprattutto se c’è stata una storia di mania a lungo termine.
• Questo schema a U aiuta a spiegare perché studi precedenti hanno prodotto risultati contrastanti: tutto dipende dal momento lungo la curva in cui viene scattata l'immagine.

Restrizioni

• La dimensione del campione è moderata (n=124), due centri; l'effetto è locale (cervelletto esterno destro), la generalizzazione ad altre regioni e popolazioni richiede conferma.
• Si tratta di associazioni, non di prove causali; sebbene gli effetti del trattamento e della gravità siano attentamente controllati, non è possibile escludere completamente fattori sottostanti.
• Le conseguenze funzionali dei cambiamenti cerebellari (il modo in cui influenzano i sintomi/comportamenti) non sono state studiate: si tratterà di un compito che richiederà future ondate di osservazione.

Dove andare dopo

• Collegare l'anatomia alla funzione: aggiungere test cognitivi e affettivi/paradigmi di neuroimaging che valutino i circuiti cerebellari-prefrontali.
• Serie MRI più lunghe: tre o più punti temporali per catturare più dettagliatamente la "gobba" e la "valle" della traiettoria a U.
• Biologia infiammatoria: ampliare il pannello dei marcatori (citochine, trascrittomi del sangue), confrontare con la dinamica del volume e della frequenza delle ricadute.

Conclusione

Nel disturbo bipolare, il cervello "respira" in modo strutturalmente diverso dopo la depressione e la mania: le depressioni sono associate a un aumento temporaneo della materia grigia cerebellare (probabilmente dovuto a una risposta infiammatoria), mentre le mania precedenti di lunga data sono associate a una sua diminuzione durante la remissione; la chiave per l'interpretazione è guardare la traiettoria, non una singola istantanea.

Fonte: Thomas-Odenthal F. et al. Impatto differenziale della recidiva di episodi maniacali rispetto a quelli depressivi sulle variazioni longitudinali del volume della materia grigia nel disturbo bipolare. Neuropsychopharmacology, 2025. https://doi.org/10.1038/s41386-025-02197-x