Non solo vitamina A: cos'è la A5 e perché abbiamo bisogno del 9-cis-β-carotene

Nutrients ha pubblicato una revisione che potrebbe rivoluzionare la nostra comprensione della "vitamina A". Gli autori propongono una sottopopolazione separata, la vitamina A5. Questo è un termine "ombrello" per i precursori alimentari da cui l'organismo produce l'attivatore endogeno del recettore nucleare RXR: stiamo parlando di 9-cis-β-carotene (provitamina A5) e 9-cis-13,14-diidroretinolo, che porta all'acido attivo 9-cis-13,14-diidroretinoico. Il nuovo concetto mira a spiegare perché le verdure a foglia verde e altri ortaggi siano così costantemente associati a migliori risultati neurocognitivi e a minori rischi di "malattie legate allo stile di vita occidentale".

Per capire, partiamo dal termine stesso. La classica "vitamina A" è costituita da esteri di retinolo/retinile da prodotti animali e carotenoidi provitaminici da piante. A5 è un "ramo parallelo": non riguarda il recettore RAR (come l'acido retinoico di "classe A1"), ma il recettore RXR, l'"interruttore generale" che assembla eterodimeri con VDR, PPAR, LXR, TR, RAR e NR4A2 e regola così l'immunità, i lipidi, la segnalazione della vitamina D e molto altro. L'idea degli autori è semplice: senza un flusso sufficiente di provitamina A5 dalla dieta, la segnalazione del recettore RXR non funziona a pieno regime.

Sfondo

La classica "vitamina A" in ambito nutrizionale è costituita da retinolo ed esteri di retinile di origine animale, più carotenoidi provitaminici di origine vegetale, che vengono convertiti nell'organismo in acido retinoico e agiscono attraverso i recettori RAR. Negli ultimi anni, è diventato chiaro che, in un ramo parallelo, i segnali passano attraverso un altro recettore nucleare: l'RXR. Esso forma eterodimeri con VDR, PPAR, LXR, TR e RAR, influenzando così il metabolismo lipidico, la sensibilità alla vitamina D, la risposta immunitaria, la neuroplasticità e la mielinizzazione. La questione di "quale flusso alimentare alimenta l'RXR" è rimasta aperta per molto tempo: gli agonisti sintetici (come il bexarotene) hanno dimostrato il principio, ma sono clinicamente scomodi a causa degli effetti collaterali.

Ciò ha portato all'idea di isolare la "vitamina A5", un gruppo di precursori alimentari il cui attivatore finale dell'RXR potrebbe essere l'acido 9-cis-13,14-diidroretinoico. Il candidato chiave è il 9-cis-β-carotene (provitamina A5), presente in quantità maggiori nelle verdure a foglia verde e in alcuni ortaggi a radice. A differenza del "normale" β-carotene all-trans e del retinolo, questo ramo isomerico media teoricamente la segnalazione dell'RXR. Stanno emergendo i primi dati sull'uomo (ad esempio, spostamenti delle HDL tramite l'asse RXR-LXR) e studi preclinici collegano l'attivazione dell'RXR a un miglioramento della funzione neurocognitiva e dei profili metabolici, ma le prove sono ancora frammentarie e necessitano di sistematizzazione.

Il contesto nutrizionale aggiunge motivazione: la raccomandazione di "5 porzioni di frutta e verdura al giorno" è rispettata da una minoranza di adulti, soprattutto nell'Europa settentrionale e centrale; le verdure a foglia verde sono cronicamente carenti nella dieta. Se il 9-cis-β-carotene è davvero fondamentale per "alimentare" l'RXR, allora una carenza massiccia di verdure a foglia verde può significare non solo una carenza di fibre e potassio, ma anche una carenza funzionale di A5, con possibili conseguenze per il cervello, lo stato psicoemotivo e il metabolismo lipidico.

Anche i colli di bottiglia scientifici sono evidenti. È tecnicamente difficile misurare accuratamente la composizione isomerica dei carotenoidi, tracciarne la conversione nei tessuti e isolare il contributo dell'A5 dal ramo retinoico classico. Non esistono biomarcatori unificati dello stato dell'A5, non sono state descritte soglie di "sufficienza" e i dati sul contenuto di 9-cis-β-carotene negli alimenti sono ampiamente dispersi tra laboratori e stagioni. Pertanto, il passo logico successivo è descrivere attentamente le prove, proporre definizioni operative e delineare un programma di ricerca: standardizzazione delle analisi, rapporto dose-risposta per alimenti/integratori, RCT con endpoint cognitivi e metabolici e considerazione della variabilità interindividuale del fabbisogno. Questa è esattamente la base che il lavoro in discussione crea.

Cos'è la vitamina A5 - in tre accenti

• Fonte: Negli alimenti, si tratta principalmente di 9-cis-β-carotene (provitamina A5), più comune nelle verdure a foglia verde e nelle radici. Piccole tracce di 9-cis-13,14-diidroretinolo sono state descritte, ad esempio, nel fegato, ma il valore nutrizionale di questa forma è ancora modesto.
• Forma attiva. Nell'organismo, la provitamina A5 viene convertita in acido 9-cis-13,14-diidroretinoico, un ligando endogeno del recettore RXR. Questo è ciò che distingue il ramo A5 dall'acido retinoico "classico" (A1), che agisce tramite il recettore RXR. Un dettaglio importante: il retinolo all-trans e il β-carotene tradizionale non forniscono un contributo significativo a questo ramo.
• Perché il corpo se ne preoccupa. RXR è un punto di incontro tra vitamina D, metabolismo lipidico e vie infiammatorie; potrebbe spiegare segnali correlati a cognizione, ansia/depressione, mielinizzazione e rimielinizzazione. Finora, si tratta principalmente di modelli animali e di prove indirette nell'uomo, ma la biologia è plausibile.

A livello nutrizionale, gli autori hanno fatto un calcolo importante per la pratica: 1,1 mg di 9-cis-β-carotene al giorno: questa è la quantità, secondo le loro stime, necessaria per "nutrire" il ramo RXR. L'opzione "come appare su un piatto": circa 30 g di spinaci crudi (un ordine di grandezza!) forniranno tale dose; teoricamente, la stessa quantità può essere "ottenuta" da 1,8 kg di pesche, ma è chiaro che le verdure a foglia verde sono la vera soluzione. Se si segue la regola delle "5 porzioni di frutta e verdura al giorno", la dieta europea media aumenta solo di circa 1,1 mg di provitamina A5. Il problema è che solo il 10-30% delle persone segue davvero la regola delle "5 porzioni al giorno" e, secondo gli autori, circa due terzi degli europei rimangono al di sotto della dose ottimale di A5, soprattutto nell'Europa settentrionale e centrale, dove si consumano meno verdure a foglia verde.

Punti chiave da trarre dalla revisione

• A5 non è un "sinonimo" di A1. È un ramo funzionale diverso della vitamina A, studiato appositamente per RXR; confonderlo con il retinolo e considerarlo "la stessa cosa" è un errore metodologico.
• Cibo → ligando → recettore. Questo è un raro caso in cui è possibile tracciare un'intera catena a cascata, da una specifica molecola presente nel cibo all'attivazione di uno specifico recettore nucleare e alla sua fisiologia.
• Esistono dati sull'uomo, ma sono frammentari. In studi su piccola scala, gli integratori di provitamina A5 hanno aumentato il colesterolo HDL tramite l'asse RXR-LXR, un indizio diretto del meccanismo in atto negli esseri umani. Ma studi clinici randomizzati su larga scala sul rapporto cervello/comportamento devono ancora essere pubblicati.
• Agonisti sintetici dell'RXR ≠ precursori alimentari. Farmaci come il bexarotene possono attivare l'RXR, ma causano ipertrigliceridemia e altri "effetti collaterali". La provitamina A5 non ha tale tossicità: agisce come un "profarmaco" con attivazione tissutale.

Anche il tema della carenza viene trattato in modo specifico. Gli autori distinguono tra una carenza generale di "vitamina A" e una carenza specifica di A5, in cui le vie partner del recettore RXR (VDR/PPAR/LXR, ecc.) soffrono, con particolare attenzione al sistema nervoso e alla salute mentale. Elencano le condizioni in cui un tale "cedimento del recettore RXR" è biologicamente plausibile, ma sottolineano la necessità di studi clinici per stabilire nessi di causalità e soglie.

Cosa mettere nel carrello (e cosa aspettarsi)

• Le verdure a foglia e a radice sono la principale fonte alimentare di 9-cis-β-carotene; la regola delle "5 porzioni al giorno" garantisce quasi del tutto la "norma A5". Per gli europei, questo è anche un modo per uscire dalla "zona di rischio" della carenza.
• Integratori? È troppo presto per parlare di una “pillola A5”: i biomarcatori di stato necessari, le soglie e le norme raccomandate sono solo in fase di definizione; gli autori la definiscono onestamente la “prima versione” delle linee guida dietetiche (1,1 mg/die) e intendono ampliare i database sul contenuto di A5 nei prodotti.
• Programma di ricerca: le priorità sono standardizzare i test del 9-cis-β-carotene/metabolita, calcolare la cinetica (assorbimento/trasporto/attivazione), condurre studi RCT con target nei domini cognitivi e affettivi e chiarire la variabilità interpersonale nei bisogni.

Conclusione

La revisione non "ribattezza le carote come medicina", ma offre piuttosto un'attenta riconsiderazione della famiglia della vitamina A. Se il ramo RXR (A5) è davvero così importante, allora la porzione vegetale del piatto non è solo fibra e potassio, ma anche carburante per il "commutatore genico". Ciò significa che la semplice raccomandazione di "più verdure ogni giorno" potrebbe avere una base molecolare molto più specifica di quanto pensassimo.

Fonte: Bohn T. et al. Vitamina A5: prove, definizioni, lacune e direzioni future. Nutrients 17(14):2317, 14 luglio 2025. Accesso libero. https://doi.org/10.3390/nu17142317