Obesità e pancreas: dall'infiammazione al cancro, e la perdita di peso può invertire la traiettoria?

Una nuova revisione pubblicata su Nutrients riunisce ciò che spesso viene considerato isolatamente: come l'eccesso di grasso corporeo – in particolare il grasso viscerale e il grasso all'interno del pancreas stesso – aumenti il rischio di pancreatite acuta e cronica e acceleri il percorso verso il cancro al pancreas. Gli autori hanno affrontato i meccanismi del processo – dalla lipotossicità e dallo squilibrio immunitario alle adipochine e all'insulino-resistenza – e hanno aggiunto un aspetto pratico: l'impatto della perdita di peso, dei farmaci a base di incretine (GLP-1, agonisti doppi di GIP/GLP-1), delle tecniche endoscopiche e della chirurgia bariatrica sulla prevenzione e il decorso delle patologie "pancreatiche". La conclusione è breve: l'obesità è un fattore di rischio multifattoriale per il pancreas e una corretta perdita di peso può indirizzare la traiettoria della malattia verso una direzione più sicura.

Sfondo

Negli ultimi decenni, l'obesità è diventata una delle principali cause delle patologie pancreatiche. Non si tratta solo del numero sulla bilancia: il grasso viscerale e i depositi di grasso ectopici nel pancreas stesso (grasso intrapancreatico, IPF) sono particolarmente pericolosi. Tale infiltrazione grassa altera la biochimica locale, aumenta l'infiammazione e rende i tessuti vulnerabili sia al danno acuto (pancreatite) sia ai cambiamenti oncogeni a lungo termine.

• L'obesità aumenta il rischio di pancreatite acuta (PA) e ne aggrava il decorso: maggiore necrosi, insufficienza d'organo e complicazioni.
• Nella pancreatite cronica (PC), i disturbi metabolici, la fibrosi polmonare idiopatica e la resistenza all'insulina accelerano la fibrosi e compromettono la funzione esocrina/endocrina.
• Per il cancro al pancreas, l'obesità è un fattore di rischio indipendente per l'insorgenza precoce: l'infiammazione cronica, le adipochine e i segnali dell'insulina creano il "terreno" per il tumore.

Negli scenari acuti, l'ipertrigliceridemia e la colelitiasi, più comuni in caso di sovrappeso, svolgono un ruolo chiave. Durante un attacco, la lipasi pancreatica scompone i trigliceridi nel focolaio infiammatorio, rilasciando acidi grassi non esterificati: sono tossici per le cellule acinose, interrompono i mitocondri e l'omeostasi del calcio, innescando necrosi e una risposta infiammatoria sistemica. Un ulteriore carburante è costituito dalle "inclusioni" grasse all'interno della ghiandola stessa (IPF): sono disponibili per la lipolisi locale e supportano il fuoco dell'infiammazione.

• Fattori attraverso i quali l'obesità "alimenta" il danno al pancreas:

1. Lipotossicità (acidi grassi, ceramidi) → stress cellulare e necrosi.
2. Infiammazione sistemica (IL-6, TNF-α) e attivazione di NF-κB.
3. Resistenza all'insulina/T2DM → iperinsulinemia, segnali IGF.
4. Adipochine (↑leptina, ↓adiponectina) con effetto profibrotico/proliferativo.
5. Cambiamenti nel microbiota e nei suoi metaboliti che influenzano l'ambiente immunitario.

In oncologia pancreatica, lo stesso legamento funziona "a lunga distanza". Il tessuto adiposo disfunzionale si comporta come un organo endocrino: l'infiammazione cronica, i segnali PI3K/AKT/mTOR e JAK/STAT, il rimodellamento stromale peggiorano la sensibilità del tumore alla chemioterapia. Epidemiologicamente, un BMI elevato e l'aumento di peso sono associati a un rischio maggiore e a una sopravvivenza peggiore.

La perdita di peso è logicamente considerata una strategia preventiva e terapeutica multicanale per il pancreas: riduce il grasso viscerale e intraorgano, migliora la sensibilità all'insulina e riduce il grado di infiammazione sistemica. Gli strumenti - dallo stile di vita alla farmacoterapia, dalle tecniche endoscopiche alla chirurgia bariatrica - variano in potenza e rischi, ma l'obiettivo è lo stesso: "raffreddare" il background infiammatorio e rimuovere la pressione metabolica sulla ghiandola.

• Punti chiave pratici che costituiscono il contesto della revisione:
  • Gli agonisti del GLP-1 e i doppi agonisti del GIP/GLP-1 (tirzepatide) forniscono una significativa perdita di peso e benefici metabolici; ampi RCT e meta-analisi non confermano un aumento del rischio di cancro al pancreas/AP clinicamente significativo, sebbene rimangano cautela e monitoraggio.
  • Le soluzioni endoscopiche (palloncini, inserti duodenali) sono metabolicamente efficaci; sono stati descritti casi di pancreatite con alcuni dispositivi: la selezione e l'osservazione sono importanti.
  • La chirurgia bariatrica è il metodo più potente e sostenibile con una riduzione a lungo termine del rischio di cancro; un aumento della calcolosi biliare è possibile nei primi mesi → la profilassi con acido ursodesossicolico ha senso.
  • Nella paralisi cerebrale infantile, carenze nutrizionali e osteopenia/osteoporosi sono comuni: insieme alla perdita di peso, sono necessari un supporto nutrizionale competente e PZE (enzimi).

Dal punto di vista tecnologico, il campo sta rapidamente progredendo nella valutazione non invasiva del grasso pancreatico e della fibrosi (protocolli MRI, PDFF, standard multicentrici), e le analisi genetiche e mendeliane indicano sempre più il ruolo causale del grasso pancreatico. Ma la principale conclusione pratica è già chiara: l'obesità "colpisce" il pancreas da più fronti contemporaneamente, e quindi qualsiasi strategia valida per una perdita di peso sostenibile non è cosmetica, ma prevenzione della pancreatite e dei potenziali rischi di cancro.

Cosa c'è di nuovo e di importante in questa recensione

• L'obesità aumenta il rischio e aggrava il decorso della pancreatite acuta (PA), non solo a causa della "classica" calcolosi biliare e dell'ipertrigliceridemia, ma anche a causa del grasso intrapancreatico, che funge da carburante per l'infiammazione. La tendenza a forme gravi, complicazioni e insufficienza d'organo è maggiore con BMI e circonferenza vita elevati.
• Nella pancreatite cronica (PC), il ruolo dell'obesità è ambiguo: il grasso pancreatico e le disfunzioni metaboliche sono associati alla progressione, ma in alcune osservazioni si riscontra anche un "paradosso dell'obesità" (la fibrosi di fondo era talvolta associata a episodi meno gravi di "acuto su cronico"). Sono necessari studi accurati di causa-effetto.
• Per il cancro al pancreas (PC), l'obesità è un acceleratore della carcinogenesi: infiammazione cronica, squilibrio delle adipochine, assi NF-κB e PI3K/AKT/mTOR e probabilmente il microbiota costituiscono il "terreno" per il tumore; nei pazienti già malati, l'eccesso di peso spesso peggiora la prognosi.
• La perdita di peso agisce in diversi modi. La riduzione del grasso viscerale e degli organi, il miglioramento della sensibilità all'insulina e la riduzione dell'infiammazione sistemica sono i principali benefici per il pancreas; la gamma di strumenti disponibili spazia dallo stile di vita agli interventi farmacologici, endoscopici e chirurgici.

Come l'obesità "spianerà la strada" alla pancreatite

• Calcoli e bile. L'obesità aumenta la litogenicità della bile e l'ipomotilità della vescica, con conseguente aumento del rischio di ostruzione biliare.
• Ipertrigliceridemia. Durante un attacco, la lipasi scompone i trigliceridi con il rilascio di acidi grassi non esterificati, che danneggiano le cellule acinose, interrompono i mitocondri e l'omeostasi del calcio e aumentano la necrosi.
• Resistenza all'insulina e diabete di tipo 2. Lo stress ossidativo e le cascate proinfiammatorie gettano benzina sul fuoco; si sospetta da tempo che alcune terapie siano associate all'OP (vedi sotto), ma ampi studi randomizzati controllati non hanno confermato tali preoccupazioni.
• Grasso intrapancreatico (IPF). Le "inclusioni" grasse all'interno della ghiandola, un substrato pronto per la lipolisi e l'infiammazione locale, sono associate sia al rischio che alla gravità della FA.

Il quadro è più complesso nel caso della paralisi cerebrale. Da un lato, l'obesità e il "pancreas grasso" sono associati a fibrosi e disturbi metabolici; dall'altro, ci sono dati che dimostrano come una fibrosi pronunciata "protegga" dalle riacutizzazioni più gravi dell'infiammazione acuta in presenza di paralisi cerebrale. Allo stesso tempo, i pazienti con paralisi cerebrale presentano tipicamente carenze di vitamine liposolubili e una ridotta massa ossea: il supporto nutrizionale rimane il cardine della gestione. La revisione rileva anche progressi nelle metriche di risonanza magnetica per la valutazione non invasiva della fibrosi (ad esempio, protocolli multicentrici come MINIMAP) e persino indizi genetici/mendeliani a favore del ruolo causale del grasso nella ghiandola.

Obesità e cancro al pancreas: meccanismi e fatti

• Epidemiologia. Meta-analisi e consorzi (PanScan, ecc.) dimostrano costantemente che più alto è l'IMC, maggiore è il rischio di SM; l'aumento di peso è associato a un esordio precoce e a una sopravvivenza peggiore.
• Biologia. Il tessuto adiposo disfunzionale funziona come un organo endocrino: citochine proinfiammatorie, leptina/adiponectina, segnali insulina/IGF attivano le vie tumorali e rimodellano il “guscio” stromale, peggiorando la risposta alla chemioterapia.
• Microbiota. Sono sempre più numerose le prove sul ruolo della flora intestinale nella carcinogenesi pancreatica, dai metaboliti ai "sintonizzatori" immunitari.

Cosa dà la perdita di peso: strumenti e il loro "profilo pancreatico"

• Incretine (agonisti del GLP-1).
  • Riducono significativamente il peso corporeo, migliorano il controllo glicemico e il rischio cardiaco.
  • I timori di OP/cancro non sono stati confermati da ampi RCT e metanalisi (LEADER, SUSTAIN-6, ecc.); le autorità di regolamentazione (EMA/FDA) non vedono una relazione causa-effetto comprovata.
  • Nei modelli tumorali, ci sono accenni di effetti antiproliferativi (inibizione di NF-κB, PI3K/AKT/mTOR, aumento della chemiosensibilità), ma questo non è stato dimostrato in clinica.
  • Permangono controindicazioni nelle persone con MEN2/carcinoma midollare familiare della tiroide.
• Doppi agonisti GIP/GLP-1 (tirzepatide).
  • Perdita di peso record nei programmi SURMOUNT/SURPASS.
  • Secondo i dati riassuntivi degli RCT - nessun aumento del rischio di OP clinicamente confermato; dinamiche favorevoli della resistenza all'insulina e degli ormoni, potenzialmente importanti per la biologia "pancreatica".
  • Continua l'osservazione a lungo termine.
• Metodi endoscopici.
  • Palloncini gastrici (IGB) - un'opzione per coloro che non sono indicati/non necessitano di intervento chirurgico: forniscono perdita di peso e aumento metabolico a breve/medio termine.
  • Il rivestimento duodeno-digiunale (DJBL) è metabolicamente efficace, ma sono stati descritti casi di pancreatite (migrazione del dispositivo, compressione dell'area dell'ampolla). È necessaria la vigilanza.
• Chirurgia bariatrica/metabolica.
  • Lo strumento più potente e sostenibile per la perdita di peso con benefici sistemici.
  • Nei primi anni dopo l'intervento chirurgico, i rischi di formazione di calcoli e pancreatite aumentano leggermente sullo sfondo di una rapida perdita di peso: la prevenzione con acido ursodesossicolico aiuta.
  • Dati osservazionali e meta-analisi indicano un rischio ridotto di cancro, incluso il cancro al pancreas, nei pazienti sottoposti a intervento chirurgico.

In conclusione: l'eccesso di peso corporeo colpisce il pancreas "da più fronti contemporaneamente": meccanicamente (calcoli, viscosità del sangue nell'ipertrigliceridemia), metabolicamente (insulino-resistenza, lipotossicità, fibrosi polmonare idiopatica) e immuno-endocrinamente (citochine, adipochine). Pertanto, qualsiasi strategia che rimuova il grasso viscerale e intraorgano e sopprima l'infiammazione potenzialmente modifica i risultati: da una minore probabilità di FA grave a una prognosi oncologica più favorevole.

Cosa significa questo per la clinica e per il singolo individuo?

• Screening dei fattori di rischio. Nei pazienti con obesità e/o diabete di tipo 2, vale la pena ricercare ed eliminare attivamente i fattori scatenanti "pancreatici": calcoli biliari, trigliceridi alti, alcol, farmaci con noti segnali di rischio.
• La perdita di peso come obiettivo terapeutico. Una scala realistica: stile di vita → incretine/doppio agonisti → soluzioni endoscopiche → intervento chirurgico. Scelta basata su rischio, comorbilità e motivazione.
• Dopo la chirurgia bariatrica: prevenzione dei calcoli. Perdere peso velocemente: discutere di UDCA e monitoraggio della cistifellea/sintomi.
• Nessun falso allarme sul GLP-1. Ad oggi, ampi studi randomizzati controllati non confermano un aumento del rischio di pancreatite/tumore al pancreas con il GLP-1; i benefici (peso, glicemia, eventi cardiovascolari) sono confermati. La decisione è sempre personalizzata.

Restrizioni

Questa è una revisione narrativa: non esiste una meta-analisi quantitativa né una valutazione formale del rischio di bias; alcune conclusioni si basano su associazioni e dati meccanicistici. Le politiche e la pratica clinica necessitano di RCT/registri che verifichino direttamente se una determinata perdita di peso modifichi il rischio di un primo episodio di PA, modifichi la traiettoria della PC e riduca il rischio a lungo termine di cancro al pancreas.

Fonte: Souto M., Cúrdia Gonçalves T., Cotter J. Obesità e malattie pancreatiche: dall'infiammazione all'oncogenesi e l'impatto degli interventi di perdita di peso. Nutrients, 14 luglio 2025; 17(14):2310. Accesso libero. https://doi.org/10.3390/nu17142310