Proteina chiave identificata nella prevenzione della perdita ossea nell’osteoporosi

L'osteoporosi, una condizione caratterizzata da ossa porose e fragili, rappresenta una minaccia significativa per la salute dello scheletro. Le ossa, essendo il principale supporto strutturale del corpo umano, forniscono un supporto vitale. Quando la massa ossea diminuisce, non solo si compromette questo supporto, ma si compromette anche la funzione generale, con conseguente peggioramento della qualità della vita.

Con l'aumento dell'incidenza dell'osteoporosi nella popolazione che invecchia, aumenta anche la pressione sulle risorse sanitarie per l'assistenza a lungo termine. Pertanto, è necessario comprendere i meccanismi che contribuiscono allo sviluppo dell'osteoporosi e sviluppare trattamenti mirati efficaci per minimizzarne l'impatto a lungo termine.

Gli osteoblasti e gli osteoclasti sono due tipi di cellule che svolgono un ruolo chiave nel mantenimento e nel rimodellamento del tessuto osseo. Mentre gli osteoblasti sono cellule che formano l'osso e sono responsabili della sintesi e della deposizione di nuovo tessuto osseo, gli osteoclasti sono cellule che degradano l'osso coinvolte nella decomposizione e nella rimozione del tessuto osseo vecchio o danneggiato.

Un aumento della percentuale di osteoclasti porta alla perdita ossea in condizioni come l'osteoporosi, l'artrite reumatoide (infiammazione delle articolazioni) e le metastasi ossee (cancro che si è diffuso alle ossa). Gli osteoclasti derivano dalla differenziazione dei macrofagi o dei monociti, che sono tipi di cellule immunitarie.

L'inibizione della differenziazione degli osteoclasti può quindi servire come strategia terapeutica per prevenire la perdita ossea. Tuttavia, i precisi meccanismi molecolari che regolano il complesso processo di rimodellamento osseo rimangono poco chiari.

In un nuovo studio, il professor Tadayoshi Hayata, Takuto Konno e Hitomi Murachi dell'Università delle Scienze di Tokyo, insieme ai colleghi, hanno approfondito la regolazione molecolare della differenziazione degli osteoclasti. La stimolazione da parte del ligando attivatore del fattore nucleare kappa B (RANKL) induce la differenziazione dei macrofagi in osteoclasti.

Inoltre, le vie di segnalazione della proteina morfogenetica ossea (BMP) e del fattore di crescita trasformante (TGF)-β sono state implicate nella regolazione della differenziazione degli osteoclasti mediata da RANKL. Nel presente studio, i ricercatori hanno cercato di esaminare il ruolo di Ctdnep1, una fosfatasi (un enzima che rimuove i gruppi fosfato) che si ritiene sopprima le vie di segnalazione BMP e TGF-β.

Lo studio è stato pubblicato sulla rivista Biochemical and Biophysical Research Communications.

Il professor Hayata afferma: "RANKL agisce come un 'acceleratore' per la differenziazione degli osteoclasti. Guidare un'auto richiede non solo un acceleratore, ma anche freni. Qui abbiamo scoperto che Ctdnep1 agisce come un 'freno' nella differenziazione degli osteoclasti." p>

I ricercatori hanno prima esaminato l'espressione di Ctdnep1 nei macrofagi dei topi trattati con RANKL e nelle cellule di controllo senza trattamento. Hanno notato che l'espressione di Ctdnep1 non è cambiata in risposta alla stimolazione di RANKL. Tuttavia, era localizzato nel citoplasma in forma granulare nei macrofagi e differenziato in osteoclasti, diversamente dalla sua normale localizzazione perinucleare in altri tipi di cellule, suggerendo la sua funzione citoplasmatica nella differenziazione degli osteoclasti.

Inoltre, l'eliminazione di Ctdnep1 (downregulation del gene) ha comportato un aumento del numero di osteoclasti positivi per la fosfatasi acida tartrato-resistente (TRAP), dove TRAP è un marcatore di osteoclasti differenziati.

L'eliminazione di Ctdnep1 ha comportato una maggiore espressione di marcatori chiave di differenziazione, tra cui "Nfatc1", un fattore di trascrizione principale indotto da RANKL per la differenziazione degli osteoclasti. Questi risultati supportano una “funzione inibitoria” di Ctdnep1, per cui regola negativamente la differenziazione degli osteoclasti. Inoltre, l'eliminazione di Ctdnep1 ha comportato anche un aumento dell'assorbimento di fosfato di calcio, suggerendo un ruolo inibitorio di Ctdnep1 nel riassorbimento osseo.

Infine, sebbene l'eliminazione di Ctdnep1 non abbia alterato le vie di segnalazione di BMP e TGF-β, le cellule carenti di Ctdnep1 hanno mostrato livelli aumentati di proteine fosforilate (attivate) che sono prodotti della via di segnalazione RANKL. Questi risultati suggeriscono che l'effetto soppressivo di Ctdnep1 sulla differenziazione degli osteoclasti potrebbe non essere mediato attraverso le vie di segnalazione BMP e TGF-β, ma attraverso la regolazione negativa della via di segnalazione RANKL e dei livelli di proteina Nfatc1.

Nel complesso, questi risultati forniscono nuove informazioni sul processo di differenziazione degli osteoclasti e identificano potenziali bersagli terapeutici che possono essere utilizzati per sviluppare trattamenti volti a ridurre la perdita ossea dovuta all'iperattività degli osteoclasti. Oltre alle malattie caratterizzate da perdita ossea, Ctdnep1 è stato identificato anche come fattore causale nel medulloblastoma, un tumore cerebrale infantile. Gli autori sono ottimisti sul fatto che la loro ricerca possa essere estesa ad altre malattie umane oltre al metabolismo osseo.

Il Professor Hayata conclude: "I nostri risultati suggeriscono che Ctdnep1 è necessario per prevenire un'eccessiva osteoclastogenesi. Questi risultati potrebbero ampliare ulteriormente la conoscenza di come la rete di fosforilazione-defosforilazione controlla la differenziazione degli osteoclasti e potrebbero fornire nuove strategie terapeutiche per il trattamento delle malattie ossee associate a eccessiva attività degli osteoclasti."