RSPO2: un nuovo "motore" per il cancro alla prostata metastatico

Un nuovo studio ha dimostrato che alterazioni del gene RSPO2 si verificano in una percentuale significativa di pazienti con carcinoma prostatico metastatico e sono associate a un decorso più aggressivo della malattia. RSPO2 potenzia i programmi di transizione epitelio-mesenchimale (EMT), è associato a sottotipi "androgeno-indipendenti" e può indurre il tumore a resistere alla terapia ormonale. Lo studio è stato pubblicato sulla rivista Oncotarget.

Sfondo

• Perché di nuovo la segnalazione Wnt. La via Wnt/β-catenina è uno dei principali fattori che determinano la plasticità tumorale, la migrazione e la resistenza ai farmaci. Le proteine della famiglia R-spondina (RSPO1–4) potenziano il segnale Wnt attraverso i recettori LGR4/5/6 sopprimendo le ligasi E3 RNF43/ZNRF3 e quindi "preservando" i recettori Wnt sulla membrana; è stato descritto che RSPO possiede meccanismi di amplificazione del segnale sia dipendenti da LGR che alternativi. Questo rende RSPO promettenti modulatori oncogenici.
• Nella prostata, le mutazioni "core" di Wnt sono rare, il che suggerisce l'esistenza di vie di bypass. Mutazioni dirette di CTNNB1 (β-catenina) nel cancro alla prostata sono state storicamente riscontrate solo in circa il 5% dei tumori; anche le alterazioni dell'APC non sono dominanti. Da qui l'interesse per le "add-on" di Wnt, come RSPO-LGR-RNF43/ZNRF3, che possono attivare la via senza mutazioni classiche.
• Contesto clinico: evitare la dipendenza dagli androgeni. La terapia attuale si basa sul blocco del recettore degli androgeni (AR), ma alcuni tumori sottoposti a terapia farmacologica tendono a evolvere verso fenotipi AR-indipendenti (incluso il carcinoma prostatico doppio negativo, DNPC). Il DNPC è caratterizzato da uno spostamento verso Wnt/β-catenina, HGF/MET e FGF/MAPK, il che è associato a metastasi e resistenza.
• Perché la RSPO2 è nel mirino: nuove analisi di ampie coorti di carcinoma prostatico metastatico hanno confrontato la famiglia RSPO. Risulta che le alterazioni della RSPO2 sono più comuni rispetto ad altre RSPO e ad alcuni linfonodi Wnt e sono associate a un decorso più aggressivo, rendendo la RSPO2 un candidato per guidare la progressione. Questi risultati sono descritti nell'articolo originale di Oncotarget e riportati su News-Medical.
• Implicazioni terapeutiche e limiti del campo. L'idea di colpire Wnt/RSPO sembra allettante (ad esempio, inibitori di PORCN come WNT974/LGK974 o anticorpi contro Frizzled), ma gli studi clinici sono stati spesso limitati dalla tossicità (inclusi eventi ossei) e dalle finestre terapeutiche ristrette: questo ci spinge a cercare più linfonodi "spot", come RSPO2.
• Basi fondamentali per la progettazione di farmaci. Recenti studi strutturali su LGR4–RSPO2–ZNRF3 mostrano come i complessi riorganizzano le conformazioni e scatenano la segnalazione Wnt, fornendo indizi molecolari per la progettazione di anticorpi/inibitori contro il modulo RSPO.

Cosa hanno fatto?

Gli scienziati hanno analizzato ampie coorti genomiche di carcinoma prostatico primario e metastatico (incluso SU2C-2019) e confrontato quattro membri della famiglia delle R-spondine (RSPO1/2/3/4) con componenti chiave della via Wnt/β-catenina (APC, CTNNB1). Hanno quindi testato l'effetto di RSPO2 in modelli di laboratorio: espressione delle vie di segnalazione, proliferazione, geni marcatori EMT, nonché differenze strutturali della proteina RSPO2 rispetto ad altre R-spondine.

Risultati chiave

• RSPO2 è il gene familiare più frequentemente alterato. Nel carcinoma prostatico metastatico, l'amplificazione di RSPO2 è stata riscontrata in circa il 22% dei pazienti con SU2C, una frequenza superiore a quella delle alterazioni di CTNNB1 e paragonabile/superiore a quella di APC. Nel complesso, in 16 set di dati, RSPO2 è il gene familiare più frequentemente alterato.
• Sopravvivenza peggiore e caratteristiche "maligne". I portatori di amplificazione di RSPO2 presentavano parametri più sfavorevoli (sopravvivenza libera da malattia/progressione), TMB più elevato e aneuploidia; le amplificazioni di RSPO2 erano più comuni nelle metastasi che nei tumori primari.
• Innesco della "modalità di migrazione". Nei modelli cellulari, la sovraespressione di RSPO2 ha potenziato il percorso EMT e i fattori di trascrizione ZEB1/ZEB2/TWIST1; questo effetto non è stato osservato con la sovraespressione di CTNNB1 nelle stesse condizioni.
• Spostamento dalla dipendenza da AR. Secondo i dati trascrittomici, RSPO2 era negativamente correlato all'attività del recettore degli androgeni (AR) e ai marcatori dei sottotipi di AR e, al contrario, positivamente correlato alla segnalazione e ai fattori caratteristici del sottotipo "doppio negativo" (DNPC), che non dipende da AR ed è spesso associato a resistenza al trattamento.

Perché è importante?

La terapia del cancro alla prostata metastatico si è basata per decenni sul blocco del recettore degli androgeni. Tuttavia, alcuni tumori sviluppano un comportamento indipendente dal recettore degli androgeni (incluso il DNPC), in cui vie alternative (FGF/MAPK, Wnt, ecc.) assumono il ruolo principale: sono questi i casi che rispondono peggio agli antiandrogeni standard. Il nuovo lavoro aggiunge RSPO2 all'elenco dei potenziali fattori scatenanti di questo cambiamento e spiega perché la malattia diventa più migratoria e resistente alla terapia in alcuni pazienti.

Un po' di contesto: cos'è RSPO

Le proteine R-spondine (RSPO1–4) sono modulatori secreti della via di segnalazione Wnt: attraverso i recettori LGR4/5/6 e le ligasi ZNRF3/RNF43, aumentano la disponibilità dei recettori Wnt sulla membrana e quindi potenziano la segnalazione della β-catenina. RSPO2/RSPO3 sono considerate le più attive e possono agire anche al di fuori del classico meccanismo dipendente da LGR. In oncologia, riarrangiamenti e sovraespressione di RSPO sono stati descritti in diversi tipi di tumore.

Cosa può offrire questo ai pazienti?

• Nuovo bersaglio. RSPO2 è una proteina secreta; gli autori affermano esplicitamente che gli anticorpi bloccanti o farmaci simili sono potenzialmente utili per sopprimere i tumori dipendenti da RSPO2 e possono integrare/sostituire gli approcci mirati a Wnt, che sono ancora limitati.
• Biomarcatore di stratificazione. L'amplificazione/sovraccarico di RSPO2 può aiutare a identificare i pazienti a rischio di decorso indipendente dall'AR, nei quali è opportuno valutare precocemente combinazioni alternative e un monitoraggio più attento. Ciò richiede una validazione clinica.

Restrizioni

Si tratta principalmente di analisi di associazione in ampie coorti e di esperimenti in vitro. Il lavoro deve ancora essere testato clinicamente: in che misura la soppressione di RSPO2 migliori effettivamente la sopravvivenza e come colpire in modo sicuro questo nodo negli esseri umani.

Fonti: articolo principale di Oncotarget (pubblicato il 25 luglio 2025) e articolo di cronaca (11 agosto 2025); revisione del ruolo dell'RSPO in oncologia; materiali sul sottotipo di cancro alla prostata AR-indipendente/DNPC. https://doi.org/10.18632/oncotarget.28758