Trattamento dell'obesità attraverso l'inibizione dei recettori NMDA con target il GLP-1

In uno studio recente pubblicato sulla rivista Nature, i ricercatori hanno sviluppato un nuovo farmaco bimodale, MK-801, che cura con successo l'obesità, l'iperglicemia e la dislipidemia nei modelli murini di malattie metaboliche, combinando l'antagonismo del recettore N-metil-D-aspartato (NMDA) con l'antagonismo del recettore del peptide simile al glucagone-1 (GLP-1).

Il recettore NMDA è un importante canale ionico cerebrale che influenza l'omeostasi del peso corporeo. L'obesità è associata alla neurotrasmissione glutammatergica e alla plasticità sinaptica mediata dai recettori NMDA.

Nei topi, l'inibizione della funzione del recettore NMDA nel tronco encefalico aumenta l'assunzione di cibo a breve termine, ma l'antagonismo di questi recettori nell'ipotalamo riduce l'assunzione di cibo e il peso corporeo.

Gli inibitori del recettore NMDA come MK-801 e memantina causano perdita di peso nei ratti e riduzione dell'assunzione di cibo appetibile nei roditori e nei primati non umani. Questi antagonisti sopprimono anche le abbuffate compulsive negli esseri umani.

In questa revisione, i ricercatori hanno sviluppato un nuovo composto MK-801, che combina un piccolo antagonista molecolare con un agonista peptidico per il trattamento dell'obesità.

MK-801 rilascia una piccola molecola ionotropica che modifica il recettore accoppiato alle proteine G. Per evitare i problemi associati al blocco non specifico dei recettori NMDA, il team ha creato una combinazione di farmaci a base peptidica composta dall'inibitore del recettore NMDA MK-801 e da un analogo del GLP-1.

Hanno utilizzato un legame disolfuro riducibile per progettare meccanismi sensibili al redox per garantire il rilascio intracellulare di MK-801, consentendo l'attività agonista GLP-1 cellulare sommativa e antagonista NMDA.

I ricercatori hanno sviluppato MK-801 scindendo e purificando i peptidi dopo aver prodotto il linker disolfuro e valutato la capacità del composto di trasmettere la protrazione. Hanno funzionalizzato il linker disolfuro dopo averlo fatto reagire con un farmaco contenente ammina.

Sono stati valutati in vitro utilizzando la cromatografia liquida ad ultraprestazioni a fase inversa (UPLC) e i test di trasferimento di energia di risonanza bioluminescente (BRET).

Sono stati creati anche coniugati contenenti vari analoghi peptidici, tra cui il peptide YY (PYY), il peptide glucosio-insulinotropico (GIP) e un co-agonista GIP/GLP-1. Questi coniugati potrebbero migliorare l'efficacia della perdita di peso.

I ricercatori hanno esaminato le caratteristiche glucometaboliche di MK-801 in un modello murino diabetico db/db e in ratti Sprague-Dawley (SD) maschi bisessuali. Hanno esaminato il profilo avverso di MK-801-GLP-1, in particolare i suoi effetti su ipertermia e iperlocomozione.

Hanno eseguito studi di fenotipizzazione metabolica e calorimetria indiretta utilizzando topi DIO C57BL/6J. Dopo la determinazione della dose, hanno valutato gli effetti metabolici in vivo confrontando MK-801-GLP-1 con la terapia a base di MK-801 e i relativi veicoli.

Il team ha confermato l'efficacia dell'MK-801-GLP-1 nella gestione del bilancio energetico normalizzando il peso corporeo e la massa grassa rispetto ai controlli della stessa età.

Hanno condotto studi trascrittomici comparativi per determinare gli effetti del coniugato sul tronco encefalico e sul sistema di ricompensa mesolimbico. La significativa differenza nella perdita di peso tra i due trattamenti potrebbe complicare l'interpretazione dei cambiamenti nella regolazione trascrizionale.

Le iniezioni sottocutanee giornaliere di MK-801 hanno portato a riduzioni dose-dipendenti dell'assunzione di cibo e del peso corporeo. La terapia cronica, d'altra parte, ha aumentato l'ipertermia e l'iperlocomozione, rendendolo inadatto alla gestione dell'obesità.

In vari modelli di roditori affetti da malattie metaboliche e obesità, il trattamento con la combinazione MK-801-GLP-1 ha corretto in modo significativo l'obesità, il diabete e la dislipidemia.

Differenze significative nelle risposte proteomiche e trascrittomiche delle cellule ipotalamiche associate alla plasticità sinaptica e alla trasmissione glutamatergica indicano che il coniugato può indurre cambiamenti neurostrutturali nei neuroni che esprimono il peptide-1 simile al glucagone.

I benefici di MK-801 sulla perdita di peso potrebbero essere dovuti a una combinazione di effetti sul bilancio energetico e sull'alterazione delle abitudini alimentari. Il duplice effetto dell'inibizione del recettore NMDA sul cibo potrebbe ridurre l'efficacia dimagrante dell'esposizione sistemica all'antagonismo del recettore NMDA.

La notevole potenza di perdita di peso del coniugato MK-801-GLP-1, nonché i robusti cambiamenti ipotalamici nelle proteine e trascrizioni correlate alla neuroplasticità del recettore NMDA, suggeriscono che i cambiamenti nella biodistribuzione del composto indotti dal targeting mediato dal peptide-1 simile al glucagone possono efficacemente eludere la somministrazione di MK-801 agli afferenti vagali e colpire le cellule neuronali nel nucleo del tratto solitario (NTS).

MK-801-GLP-1 ha ridotto sinergicamente il peso corporeo nei topi, determinando una riduzione del peso del 23% rispetto al veicolo e alle monoterapie dosate.

Nei topi DIO, una singola iniezione di GLP-1 o MK-801-GLP-1 ha ridotto i livelli di glucosio nel sangue, ma il trattamento equimolare con MK-801 non ha avuto effetti significativi sulla glicemia.

Dopo nove giorni, il gruppo trattato con la combinazione MK-801-GLP-1 ha perso il 15% del proprio peso, rispetto al 3,5% del gruppo originale trattato con l'analogo del GLP-1.

Lo studio ha dimostrato che una strategia molecolare bimodale che combina l'antagonismo del recettore NMDA e l'antagonismo del recettore del peptide-1 simile al glucagone potrebbe correggere con successo l'obesità, l'iperglicemia e la dislipidemia nei modelli murini di malattie metaboliche.

Questo metodo dimostra la fattibilità dell'utilizzo del targeting regolato da peptidi per creare una modulazione cellula-specifica dei recettori ionotropici e il potenziale terapeutico dell'agonismo unimolecolare combinato del recettore del peptide-1 simile al glucagone e dell'antagonismo del recettore NMDA per una gestione sicura ed efficace dell'obesità. Sono necessari ulteriori studi per valutare gli effetti di MK-801 sulla perdita di peso in ambito clinico.