Un nuovo approccio è promettente per il trattamento della demenza frontotemporale negli studi preclinici

La demenza frontotemporale è una malattia cerebrale incurabile che causa perdita di memoria, disturbi del linguaggio e alterazioni della personalità. Nel 5-12% dei casi, la malattia è scatenata da una diminuzione dei livelli di progranulina. Una carenza di questa proteina porta a disturbi nella degradazione delle proteine, con conseguente accumulo di proteine tossiche insolubili. Questo, a sua volta, porta a infiammazione cerebrale, morte neuronale e significativa compromissione funzionale del sistema nervoso centrale.

La demenza frontotemporale è ereditaria nel 40% dei casi: i portatori della corrispondente mutazione genetica sviluppano inevitabilmente la malattia. Ricercatori della Facoltà di Medicina della LMU e del Centro Tedesco per le Malattie Neurodegenerative (DZNE), in stretta collaborazione con Denali Therapeutics di San Francisco, hanno sviluppato un nuovo approccio terapeutico per sostituire la proteina mancante nel cervello. I risultati sono stati pubblicati sulla rivista Science Translational Medicine.

Approccio terapeutico

"Abbiamo inserito il gene della progranulina nel genoma del virus", spiega la Dott.ssa Anja Capel, ricercatrice senior presso il Centro Biomedico della LMU e una delle autrici principali dello studio. Il team ha poi iniettato i virus modificati nel flusso sanguigno di modelli murini. "Il virus colpisce le cellule epatiche, che iniziano a produrre progranulina in grandi quantità e la secernono nel sangue."

In questo modo si evita di introdurre direttamente i virus nel cervello, con il rischio di gravi effetti collaterali.

Per rendere efficace questo approccio periferico, i ricercatori hanno utilizzato un trucco per aggirare la barriera emato-encefalica, che normalmente blocca lo scambio di biomolecole tra il sangue e il cervello. Uno speciale "brain shuttle" sviluppato da Denali Therapeutics consente alle sostanze di attraversare efficacemente questa barriera.

Riduzione significativa dei sintomi nel modello murino

"Dopo una singola somministrazione del virus, abbiamo verificato se i sintomi si fossero ridotti", afferma il Professor Dominique Paquette dell'Institute for Stroke and Dementia Research (ISD), altro autore principale e membro del cluster di eccellenza SyNergy. È emerso che i disturbi nella degradazione proteica, l'accumulo di proteine tossiche insolubili, l'infiammazione cerebrale, i disturbi del movimento e la morte neuronale erano significativamente ridotti. "Il passo successivo è stato quello di verificare se questo approccio potesse essere trasferito all'uomo utilizzando modelli di cellule staminali". Anche in questo caso è stata osservata una significativa riduzione dei sintomi della malattia. I ricercatori hanno quindi dimostrato che le forme di demenza frontotemporale basate su una perdita parziale di progranulina possono essere trattate in studi preclinici utilizzando la terapia sostitutiva.

L'importanza della collaborazione interdisciplinare

Una ricerca così completa e multidisciplinare è possibile solo in team. "Sono lieto che il nostro cluster di eccellenza SyNergy ci offra opportunità uniche in questo senso. Allo stesso tempo, questo studio evidenzia l'importanza di rafforzare la nostra collaborazione con le principali aziende biotecnologiche, in modo da poter implementare la nostra ricerca nella pratica clinica il più rapidamente possibile a beneficio dei pazienti", afferma il Professor Christian Haass del Centro Biomedico della LMU, uno dei principali ricercatori e portavoce di SyNergy.