Un nuovo studio collega alti livelli di trigliceridi allo sviluppo e alla rottura dell'aneurisma aortico

Un articolo pubblicato su Circulation unisce genetica umana e modelli sperimentali per giungere a una semplice conclusione: l'ipertrigliceridemia non è solo una "compagna" delle malattie cardiovascolari, ma un fattore chiave dell'aneurisma aortico addominale (AAA). Nei modelli murini, livelli molto elevati di trigliceridi hanno portato ad un'accelerazione della crescita dell'aneurisma, della sua dissezione e persino della sua rottura, mentre la riduzione dei trigliceridi (da ASO ad ANGPTL3) ne ha rallentato la progressione. Il meccanismo è che gli acidi grassi (palmitato) "interrompono" la maturazione della lisil ossidasi (LOX), un enzima che "lega" elastina e collagene nella parete aortica; senza una LOX normale, il tessuto diventa lasso e vulnerabile. Nell'uomo, la randomizzazione mendeliana ha confermato una relazione causale tra lipoproteine ricche di trigliceridi e rischio di AAA.

Contesto dello studio

Perché l'AAA è un problema clinico irrisolto
L'aneurisma aortico addominale (AAA) è una condizione "silente" con elevata mortalità in caso di rottura; non esistono farmaci efficaci che ne rallentino in modo affidabile la crescita. La strategia attuale è lo screening ecografico nei gruppi a rischio e l'intervento chirurgico al raggiungimento della soglia di diametro. Raccomandazioni USPSTF: screening singolo negli uomini di età compresa tra 65 e 75 anni che abbiano mai fumato; nelle donne senza fattori di rischio - non raccomandato.

Cosa è stato provato in precedenza e perché non ha funzionato
Diversi approcci "antidegradazione" (ad esempio, la doxiciclina come inibitore della metalloproteinasi della matrice) non sono riusciti a rallentare la crescita di piccoli AAA negli RCT, smorzando le speranze di una semplice terapia antinfiammatoria/antimatrice.

Il ruolo dei lipidi: l'attenzione si sposta sulle particelle ricche di TG
Mentre il colesterolo LDL rimane il fattore chiave per la malattia coronarica, per l'AAA, sempre più dati puntano alle lipoproteine ricche di trigliceridi (TRL, residui). Revisioni moderne e studi genetici (inclusa la randomizzazione mendeliana) supportano una relazione causale tra livelli elevati di TG/TRL e rischio di AAA. Un nuovo articolo su Circulation (2025) ha combinato analisi di risonanza magnetica ed esperimenti ed è giunto alla stessa conclusione.

Meccanica della parete vascolare: dove è "sottile"
La resistenza dell'aorta è determinata dai "legami crociati" di collagene ed elastina, di cui è responsabile la lisil ossidasi (LOX). La famiglia LOX stabilizza la matrice extracellulare; quando è carente/inibita, l'aorta diventa lassa e incline all'espansione, il che è confermato sia da revisioni che da modelli sperimentali.

Perché ANGPTL3 è un bersaglio interessante
ANGPTL3 inibisce la lipoproteina lipasi; la sua inibizione riduce drasticamente i trigliceridi (e in parte altri lipidi). Esiste già un farmaco anti-ANGPTL3 approvato (evinacumab) e si stanno sviluppando approcci basati sull'RNA, ovvero esistono gli "strumenti" per la sperimentazione clinica dell'ipotesi "ridurre i trigliceridi → inibire l'AAA".

Riepilogo del contesto
Il campo si sta spostando dalle idee antinfiammatorie "universali" all'asse lipidi-matrice: TRL/TG → interruzione della maturazione della matrice e "cross-linking" (anche tramite LOX) → indebolimento della parete aortica → crescita/rottura dell'AAA. In questo contesto, il lavoro su Circulation testa logicamente la causalità con la genetica e mostra nei modelli che la correzione dei TG può rallentare la progressione: questo è il ponte tra epidemiologia e meccanismo che mancava per avviare studi clinici.

Cosa hanno fatto esattamente?

• Umani (genetica): è stata applicata la randomizzazione mendeliana, combinando dati genomici, proteomici e metabolomici, e si è ottenuto un segnale causale: maggiore è il livello di lipoproteine ricche di TG e di proteine/metaboliti associati al metabolismo dei TG, maggiore è il rischio di AAA.
• Meccanismo (cellule/tessuti): livelli elevati di TG e palmitato interrompono la maturazione della LOX e ne riducono l'attività → la parete aortica perde i suoi "cross-link", si espande e si lacera più facilmente. La sovraespressione locale della LOX nell'aorta ha eliminato il "danno" dell'ipertrigliceridemia.
• Topi (modelli AAA):
  • nella carenza di Lpl (ipertrigliceridemia estrema), la maggior parte degli animali nel modello dell'angiotensina II è morta per rottura aortica;
  • Apoa5-/- (TG moderatamente alto) - crescita accelerata di AAA;
  • transgenico per APOC3 umano (TG molto alto) - delaminazione e rottura.
• Prova terapeutica di concetto: l'oligonucleotide antisenso per ANGPTL3 ha ridotto drasticamente i TG e inibito la progressione dell'AAA nei topi APOC3 transgenici e in Apoe-/-.

Perché è importante?

L'aneurisma aortico addominale è una condizione silente e mortale: la rottura spesso porta alla morte e non esistono praticamente farmaci efficaci per rallentare la crescita dell'AAA (la base è l'osservazione/screening e l'intervento chirurgico al raggiungimento della soglia). Il nuovo lavoro, per la prima volta in modo rigoroso e multilineare (genetica → meccanismi → modelli), dimostra che le lipoproteine ricche di trigliceridi sono l'anello chiave nella patogenesi e che la loro riduzione mirata può diventare una strategia farmacologica contro l'AAA.

Dettagli da tenere d'occhio

• LOX come "punto debole" della parete aortica. La lisil ossidasi "cross-link" tra fibre di elastina e collagene. Gli autori hanno dimostrato che il palmitato interferisce con la maturazione della LOX, e questo rappresenta un ponte diretto tra il metabolismo dei grassi e la resistenza meccanica dell'aorta. Quando la LOX è stata artificialmente aumentata nel sito dell'aneurisma, l'effetto antianeurismatico si è ripresentato, nonostante gli alti livelli di trigliceridi.
• "Prova inversa": la riduzione farmacologica dei TG (ANGPTL3-ASO) ha inibito l'AAA in due modelli indipendenti, rafforzando la plausibilità clinica.

Cosa significa (potenzialmente) questo per la clinica?

• Nuovo bersaglio: le lipoproteine ricche di TG. Negli ultimi anni, gli studi hanno spostato l'attenzione sull'AAA dalle "LDL pure" all'infiammazione e al rimodellamento della matrice. In questo caso, viene aggiunto un legame rigido con i TG, con un chiaro meccanismo tramite LOX. Questo apre la strada a sperimentazioni preventive/terapeutiche di agenti che riducono i TG, dall'inibizione di ANGPTL3 ad altre vie per correggere il metabolismo dei TG.
• Biomarcatori e stratificazione del rischio: se l'associazione viene confermata in coorti prospettiche, i livelli di TG e di particelle ricche di TG possono essere inclusi negli algoritmi di valutazione del rischio e nella selezione per una sorveglianza più attenta nei pazienti con AAA di piccole/moderate dimensioni.

Importanti avvertenze

• I topi non sono umani: l'effetto terapeutico di ANGPTL3-ASO e la riparazione di LOX sono stati dimostrati in modelli preclinici; non ci sono ancora dati clinici. Sono necessari studi randomizzati controllati per verificare se la riduzione dei trigliceridi rallenti la crescita dell'AAA negli esseri umani.
• MR - sulla causalità, ma "in media". La randomizzazione mendeliana riduce i fattori confondenti, ma si riferisce a un aumento dei trigliceridi geneticamente determinato che dura tutta la vita, e non a fluttuazioni a breve termine in un particolare paziente. Il passaggio alla terapia farmacologica richiede un test indipendente.

Contesto: perché questa scoperta ha senso

Il quadro è questo: lipoproteine ricche di TG → acidi grassi (palmitato) → difetto LOX → parete aortica debole → crescita/rottura dell'AAA. In precedenza, l'AAA era associato a infiammazione, degradazione della matrice e disfunzione della muscolatura liscia; questo nuovo lavoro colloca la componente lipidica proprio al centro di questi processi e fornisce un "pulsante" di intervento testato (riduzione dei TG).

Fonte: Liu Y. et al. Circulation (pubblicazione anticipata, 5 agosto 2025): "L'ipertrigliceridemia come fattore chiave nello sviluppo e nella rottura dell'aneurisma aortico addominale: approfondimenti da modelli genetici e sperimentali". https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.125.0747