Conflitto materno-fetale Rhesus: probabilità, quando si verifica, quanto è pericoloso, cosa fare

Parte dell'immunità umorale dell'organismo è il sistema degli antigeni del sangue. Pertanto, sulle membrane plasmatiche degli eritrociti sono presenti antigeni corpuscolari glicoproteici, tra i quali quasi cinquanta dei quali il conflitto Rh durante la gravidanza è spesso causato dall'agglutinogeno D o fattore Rh (Rh).

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Epidemiologia

Si ritiene che non più del 15% della popolazione europea abbia un fattore Rh negativo, ovvero circa una donna in gravidanza su dieci ha un fattore Rh-.

Tra i baschi della Spagna, la prevalenza del gruppo sanguigno Rh negativo raggiunge il 35%; tra gli africani il 4%; tra i residenti dell'Asia centrale il 2-4%; tra la popolazione del Sud-est asiatico e della regione Asia-Pacifico meno dell'1%.

Secondo i dati ufficiali, il fattore Ph- è presente nel 16-17% dei bianchi, nel 7-8% degli afroamericani e nel 2-3% dei nativi americani negli Stati Uniti. Allo stesso tempo, come affermano gli esperti dell'American Pregnancy Association, le gravidanze Rh-incompatibili, che portano a isoimmunizzazione (alloimmunizzazione) e conflitto Rh-, rappresentano quasi il 20% di tutte le gravidanze nel Paese. In 13 matrimoni su cento, i bambini nascono da madri Rh- e da padri Rh+; un bambino su mille nasce con malattia emolitica fetale.

In Europa, circa il 13% dei neonati è a rischio di incompatibilità Rh e la metà di essi presenta complicazioni, ma con un trattamento preventivo questa percentuale non supera l'1%.

Il rischio di un conflitto nel gruppo sanguigno ABO durante la gravidanza è stimato in modo diverso a seconda delle fonti: dal 2% al 16%.

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Le cause Conflitto Rh

Le condizioni per il verificarsi dell'incompatibilità Rh tra madre e feto, cioè le cause del conflitto Rh durante la gravidanza, sono legate al fatto che la donna incinta ha un gruppo sanguigno Rh negativo (Rh-), mentre il nascituro, come il padre, ha un gruppo sanguigno Rh positivo (Rh+).

Sebbene la maggior parte della popolazione sia Rh+, alcune persone semplicemente non possiedono questo agglutinogeno D altamente immunogeno (cluster di differenziazione CD240D) nel sangue. Si tratta di un tratto recessivo ereditato con l'allele d del gene RHD, che codifica per la proteina transmembrana RhD dei globuli rossi.

La presenza dell'antigene D nel sangue del nascituro causa incompatibilità tra feto e madre – conflitto Rh. L'ereditarietà del fattore Rh nel sangue del feto e la probabilità di conflitto Rh sono illustrate più chiaramente nella tabella:

Fattore Rh della madre	Fattore Rh del padre	Fattore Rh del bambino	Probabilità di conflitto Rhesus
Ph+	Ph+	Ph+ (75%) o Ph- (25%)	Assente
Ph-	Ph+	Nel 50% delle gravidanze Ph+, nel 50% Ph-	50%
Ph+	Ph-	Ph+ o Ph-	Assente
Ph-	Ph-	Nel 100% delle gravidanze Ph-	Assente

Il fattore Rh è uno dei fattori più importanti per il gruppo sanguigno AB0 ed è di primaria importanza non solo in ostetricia. Un conflitto Rh può verificarsi durante la trasfusione di sangue: quando un paziente con Rh- viene trasfuso con sangue di un donatore con Rh+. Ciò porta alla produzione di anticorpi contro gli antigeni dei globuli rossi e determina un'aumentata reattività dell'immunità umorale (sensibilizzazione), che, durante la successiva trasfusione di plasma sanguigno, provoca l'agglutinazione dei globuli rossi e può causare shock emotrasfusionale.

Inoltre, l'incompatibilità può sorgere come conflitto nel gruppo sanguigno AB0. Questo sistema di antigeni eritrocitari tiene conto della presenza di anticorpi, che sono alloagglutinine endogene: antigeni G-globuline A (α-agglutinina) o B (β-agglutinina). Possono essere prodotti durante qualsiasi gravidanza, inclusa la prima. A differenza della formazione di anticorpi Rh in un conflitto Rh, non necessitano di uno stimolo da una seconda gravidanza conflittuale, ovvero di un fattore di sensibilizzazione per l'organismo.

Questa tabella dei gruppi sanguigni AB0 fornisce un'idea dell'ereditarietà del gruppo sanguigno di un bambino e delle combinazioni dei gruppi sanguigni della madre e del padre che causano incompatibilità tra madre e feto. Ricordiamo che il gruppo sanguigno zero (0) corrisponde al gruppo sanguigno tradizionale I, A - II, B - III e AB - IV.

Gruppo sanguigno della madre	Gruppo sanguigno del padre	Gruppo sanguigno del bambino	Probabilità di conflitto
0	0	0	Assente
UN	0	A o 0	Assente
IN	0	B o 0	Assente
AB	0	A o B	Assente
0	UN	0 o A	Non più del 50%
UN	UN	0 o A	Assente
IN	UN	0, A, B o AB	Non più del 50%
AB	UN	A, B o AB	Assente
0	IN	0 o B	Non più del 50%
UN	IN	0, A, B o AB	Non più del 50%
IN	IN	0 o B	Assente
AB	IN	0, B o AB	Assente
0	AB	A o B	Alto
UN	AB	A, B o AB	Non più del 50%
IN	AB	A, B o AB	Non più del 50%
AB	AB	A, B o AB	Assente

Inoltre, risulta che fino al 30% dei pazienti con fattore Rh negativo non mostra alcun segno di incompatibilità isosierologica, anche quando nel loro flusso sanguigno entra un volume significativo di sangue Rh positivo.

Il rischio di sensibilizzazione Rh dopo la prima gravidanza è ridotto dalla contemporanea incompatibilità del gruppo sanguigno ABO (di quasi il 5%), che, come suggeriscono gli ematologi, potrebbe essere il risultato di un rapido utilizzo di globuli rossi incompatibili e del successivo indebolimento dell'effetto complessivo sull'antigene D.

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Fattori di rischio

Oltre al fattore Rh negativo della madre e al fattore Rh positivo del feto, nonché al gruppo sanguigno zero della madre e ai gruppi sanguigni A o B del padre, ostetrici e ginecologi indicano come fattori di rischio per lo sviluppo di una sensibilizzazione e la successiva insorgenza di un conflitto Rh precedenti aborti spontanei, gravidanze ectopiche (extrauterine) o congelate; conflitto Rh che si sviluppa dopo un aborto, dopo il distacco della placenta; conflitto Rh dopo il parto, nonché dopo un parto cesareo; dopo procedure diagnostiche prenatali invasive (puntura del sacco amniotico e raccolta del liquido amniotico per l'esame, ecc.).

Esiste un rischio significativo di conflitto Rh se la donna incinta ha una storia di trasfusione di plasma sanguigno Rh+, così come traumi addominali contusivi (gravi contusioni).

Secondo le osservazioni cliniche, le emorragie intrauterine amniotiche si riscontrano nel 15-50% delle gravidanze e la loro frequenza aumenta con l'avanzare della gravidanza e nella maggior parte dei casi si verificano durante il parto.

La situazione è complicata dall'elevato volume di emorragia transplacentare e dall'elevatissimo grado di immunoreattività della madre.

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Patogenesi

Il sangue Rh+ proveniente dal sistema circolatorio dell'embrione e del feto può entrare nel flusso sanguigno della madre Rh-, fenomeno che i medici chiamano passaggio transplacentare degli eritrociti embrionali. La patogenesi del conflitto Rh risiede nel fatto che l'assenza dell'antigene D nel sangue della madre provoca una reazione alla sua presenza nel sangue del nascituro, simile a una reazione allergica, con sensibilizzazione e formazione di anticorpi IgG RhD.

La principale immunoglobulina nel conflitto Rh è l'IgG, che rappresenta quasi l'80% di tutti gli isotipi di anticorpi sierici che forniscono una risposta immunitaria secondaria. E maggiore è la densità e il determinante antigenico dell'antigene D sulla superficie degli eritrociti fetali, più pronunciata è la reazione del sistema immunitario materno: l'isoimmunizzazione (incompatibilità isosierologica o alloimmunizzazione). Leggi anche l'articolo: Sensibilizzazione Rh in gravidanza.

Durante la gravidanza in corso e in tutte le successive, gli anticorpi sono in grado di penetrare nel sangue del feto e, se il loro livello è sufficientemente alto, si formano complessi antigene-anticorpo con gli eritrociti embrionali Rh-positivi, con conseguente emolisi (distruzione) degli eritrociti nel sangue del bambino. Il feto sviluppa anemia emolitica fetale con conflitto Rh.

Allo stesso tempo, il conflitto Rh durante la prima gravidanza di solito non rappresenta una minaccia e la differenza nei fattori Rh dei genitori non causa problemi per la salute del bambino. Gli immunologi spiegano questo con il fatto che, durante la gravidanza, l'organismo della futura mamma non ha semplicemente il tempo di produrre gli anticorpi corrispondenti (si ricordi l'immunosoppressione fisiologica insita nel periodo della gravidanza). Tuttavia, questo può accadere solo se l'anamnesi della donna incinta non include determinate circostanze (che sono elencate nella sezione "Fattori di rischio").

Nella maggior parte dei casi, un conflitto Rh si verifica durante la seconda gravidanza, un conflitto Rh durante la terza gravidanza, ecc. Ciò è dovuto al fatto che l'isoimmunizzazione avviene nel tempo: il sangue di una donna con fattore Rh- produce già abbastanza anticorpi in grado di attaccare i globuli rossi del bambino. E ogni volta i problemi possono essere più gravi. Il rischio aumenta nelle gravidanze gemellari, quando si sviluppa un conflitto Rh durante una gravidanza gemellare, se il fattore Rh+ del padre è ereditario.

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Sintomi Conflitto Rh

Va notato subito che i sintomi del conflitto Rh in una donna incinta sono assenti, ovvero l'isoimmunizzazione nella futura mamma non si manifesta in alcun modo e la sua incompatibilità Rh con il feto non si manifesta in alcun modo. E il decorso della gravidanza con conflitto Rh in termini fisiologici non è praticamente diverso da come procede la gestazione nelle donne con Rh+. Si verificano anche i cambiamenti ormonali caratteristici del periodo del parto, la tossicosi da conflitto Rh o il gonfiore dei tessuti molli non si accentuano, ecc.

Tuttavia, la gestione della gravidanza con conflitto Rh richiede da parte dell'ostetrico-ginecologo non solo un'elevata professionalità, ma anche la massima attenzione alle condizioni della futura mamma e il rigoroso rispetto di tutte le prescrizioni mediche da parte della gestante, in particolare la tempestività degli esami del sangue. L'unica prova oggettiva di un problema in atto è l'aumento degli anticorpi con conflitto Rh, che iniziano a essere prodotti nell'organismo della futura mamma contro l'antigene D presente nel sangue del feto (vedere di seguito - sezione Diagnosi del conflitto Rh in gravidanza).

Il conflitto Rh nelle prime fasi della gravidanza (a partire dalla 6a-8a settimana) è possibile, poiché la produzione di sangue nel feto inizia circa tre settimane dopo l'impianto dell'embrione nell'utero e l'antigene Rh viene identificato sulle membrane dei globuli rossi in una fase precoce, 40 giorni dopo il concepimento.

Di norma, la risposta iniziale all'antigene RhD IgG è lenta, a volte si verifica dopo cinque o sei mesi. In questo caso, il conflitto Rh viene diagnosticato nelle fasi avanzate della gravidanza. Ma nelle gravidanze successive, l'effetto degli antigeni materni sugli eritrociti fetali inizia 4-8 settimane prima.

Inoltre, uno specialista competente avrà sicuramente delle preoccupazioni circa lo sviluppo di un conflitto Rh alla fine del secondo trimestre a causa del polidramnios (aumento del volume del liquido amniotico), che è caratteristico della sensibilizzazione Rh del feto e dello sviluppo dell'eritroblastosi fetale.

Di solito, il parto con Rh-conflict (in assenza di controindicazioni dovute ad altre patologie) avviene naturalmente. Tuttavia, se le condizioni del bambino sono gravi, viene prescritto un taglio cesareo programmato per Rh-conflict (a 37 settimane). In entrambi i casi, l'allattamento al seno con Rh-conflict è proibito.

I primi segni dello sviluppo di un conflitto Rh nel feto possono essere individuati tramite un esame ecografico delle condizioni di organi interni come milza, fegato e cuore (che risulteranno ingrossati). Anche la placenta può essere più spessa e l'ecografia può visualizzare l'accumulo di liquido nella cavità addominale del feto.

Complicazioni e conseguenze

Naturalmente, le conseguenze e le complicazioni più negative e pericolose per la vita del conflitto Rh durante la gravidanza sono subite dal corpo del bambino.

Le conseguenze per il bambino (sia durante lo sviluppo intrauterino, neonatale e infantile) si manifestano nei disturbi ematologici mediati dalle IgG:

• malattia emolitica del neonato o eritroblastosi fetale (P55 secondo ICD-10);
• Isoimmunizzazione Rh del feto e del neonato (P55.0 secondo ICD-10);
• Isoimmunizzazione ABO del feto e del neonato (P55.1 secondo ICD-10).

L'anemia si sviluppa in caso di conflitto Rh, insufficienza cardiaca e idropisia, con edema dei tessuti sottocutanei della testa del feto, dei tessuti molli del corpo, con versamenti pleurici e pericardici e ascite. Nei casi gravi, l'emolisi può portare a emopoiesi extramidollare e clearance reticoloendoteliale degli eritrociti embrionali, con epatosplenomegalia e ridotta funzionalità epatica (ridotta produzione di proteine del sangue).

Un livello leggermente elevato di bilirubina nel siero si manifesta con lo sviluppo di ittero nei neonati con conflitto Rh, ma i livelli di bilirubina (un pigmento dei globuli rossi, prodotto della loro emolisi) devono essere costantemente monitorati.

Livelli di bilirubina significativamente elevati nei neonati con conflitto Rh possono portare a ittero nucleare (P57.0 secondo ICD-10), che si manifesta non solo con ingiallimento della pelle e della sclera, rigidità muscolare, convulsioni, difficoltà di alimentazione, ecc.

L'iperbilirubinemia non coniugata durante il periodo neonatale può portare a danni cerebrali e disfunzioni parziali. Ciò è dovuto all'effetto neurotossico di elevate concentrazioni di bilirubina nel sangue sulla materia grigia cerebrale. Il danno può essere lieve o fatale, con esito letale.

Il conflitto Rh durante la gravidanza ha conseguenze per la madre. In primo luogo, la produzione di anticorpi IgG RhD continua per tutta la vita e ha un effetto negativo su tutte le gravidanze successive, se il nascituro ha un fattore Rh positivo. Questo mette a rischio un decorso più grave dell'eritroblastosi fetale del feto e del neonato.

In secondo luogo, a causa dell'edema fetale nei primi mesi di gravidanza, l'aborto spontaneo si verifica spesso a causa del conflitto Rh. E la morte fetale intrauterina – gravidanza congelata dovuta al conflitto Rh – viene riscontrata dagli ostetrici nell'8-10% dei casi.

A proposito, è possibile ricorrere alla fecondazione in vitro anche in caso di conflitto Rh, ma quando si verifica una gravidanza, possono presentarsi gli stessi problemi del concepimento naturale.

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Diagnostica Conflitto Rh

Il test del gruppo sanguigno e del fattore Rh viene effettuato una sola volta, alla prima visita presso la clinica prenatale per la gravidanza. Se il fattore Rh della donna è negativo, anche il padre del bambino deve sottoporsi a un esame del sangue per determinare con precisione il fattore Rh.

La diagnosi del conflitto Rh in gravidanza viene effettuata sulla base di numerosi esami di laboratorio del sangue della futura mamma.

Gli esami del sangue per l'incompatibilità Rh sono il test dell'antiglobulina di Coombs, che viene eseguito sul sangue venoso della donna incinta; questo test rileva gli anticorpi sierici della madre contro l'antigene D fetale e il suo risultato positivo è segno di incompatibilità Rh. Nei neonati con incompatibilità Rh, questo test viene eseguito subito dopo la nascita per rilevare l'anemia emolitica.

A che settimana si eseguono i test per il conflitto Rh? Alla prima visita dall'ostetrico-ginecologo, le donne in gravidanza con fattore Rh negativo vengono inserite in una cartella clinica specifica e ricevono una richiesta per un esame del sangue per la ricerca di anticorpi in caso di conflitto Rh. Il test dovrebbe essere eseguito tra la 7a e l'8a settimana.

Determinando regolarmente i titoli anticorpali in caso di conflitto Rh, il medico monitora lo sviluppo della sensibilizzazione Rh e la sua intensità. Se il risultato iniziale è negativo (l'analisi non ha evidenziato la presenza di anticorpi IgG anti-D), è necessario ripetere il test alla 20a settimana di gravidanza. Durante le successive 10 settimane, i titoli anticorpali vengono determinati ogni quattro settimane; dalla 30a alla 36a settimana – una volta ogni due settimane; durante l'ultimo mese – settimanalmente.

Di seguito è riportata una tabella dei titoli anticorpali IgG RhD per il conflitto Rh (con interpretazione standard degli indicatori):

1:4	Viene determinata la sensibilizzazione Rh della donna incinta
Sopra 1:8	Aumentare il livello di sensibilizzazione Rh senza richiedere un intervento diagnostico invasivo
1:16	Aumento del rischio per la vita fetale; è necessario il test del liquido amniotico (amniocentesi)
1:32	Sviluppo di emolisi intrauterina e idrope fetale, alto rischio di morte fetale; sono necessarie amniocentesi e analisi del sangue del cordone ombelicale per la bilirubina
1:64 e oltre	È necessario il monitoraggio del flusso Doppler dell'arteria intracranica media fetale; potrebbe essere necessaria l'interruzione della gravidanza o un parto prematuro.

L'analisi del sangue del cordone ombelicale viene eseguita per determinare il gruppo sanguigno e il fattore Rh del feto; l'ematocrito; i livelli di emoglobina, bilirubina e ferritina nel sangue, nonché la quantità di albumina, reticolociti, piastrine e neutrofili. Potrebbe essere necessario analizzare il liquido amniotico per il contenuto di bilirubina.

La diagnostica strumentale comprende la dopplerografia, la velocità del flusso sanguigno Doppler (nel cuore, nelle arterie ombelicali e intracraniche del feto); viene eseguita una CTG (cardiotocografia) per valutare il funzionamento del cuore fetale.

A partire dalla 18a settimana si cominciano a fare ecografie per il conflitto Rh, almeno cinque o sei volte, e anche di più se necessario, per monitorare le condizioni del feto, non trascurare un suo peggioramento (aumento del gonfiore) ed evitare misure come l'interruzione prematura della gravidanza (aborto) per conflitto Rh.

Ulteriori informazioni nel materiale - Conflitto Rh in gravidanza - Diagnostica

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Trattamento Conflitto Rh

Cosa significa trattare il conflitto Rh in gravidanza? Si tratta di misure volte a prevenire le conseguenze dell'incompatibilità Rh nella madre e lo sviluppo di malattie emolitiche nel feto.

La sensibilizzazione nella madre e la produzione di anticorpi dovuta al conflitto Rh possono essere bloccate con l'introduzione di immunoglobuline Rh umane – RhO(D). Si tratta di un'immunoglobulina creata appositamente per prevenire il conflitto Rh, costituita da anticorpi IgG del plasma sanguigno umano e in grado di penetrare la placenta. Il meccanismo d'azione consiste nell'inibire il riconoscimento di questo antigene Rh da parte del sistema immunitario umano.

Nomi commerciali di questo farmaco: RhoGAM, KamRho, Rhophylac (R), Partobulin SDF, Resonativ, Gamulin Rh, HypRho-D, ecc. Viene somministrato per via intramuscolare alla dose di 300 mcg; la durata d'azione di una singola dose è di 2-4 settimane. Il farmaco viene solitamente prescritto dalla 26a alla 28a settimana a intervalli regolari per tutta la seconda metà della gravidanza e nei primi tre giorni dopo il parto. Possibili effetti collaterali includono dolore nel sito di iniezione, reazioni allergiche, febbre, mal di testa e riduzione dei livelli di globuli rossi nel sangue.

La prevenzione del conflitto Rh durante la gravidanza in ospedale viene effettuata nei casi in cui l'esame ha mostrato un aumento dei titoli anticorpali ed è necessario purificare il sangue della madre da essi, ovvero effettuare la plasmaferesi per il conflitto Rh.

Inoltre, in clinica, in caso di conflitto Rh, viene eseguita la trasfusione intrauterina di sangue al feto, un'ematotrasfusione sostitutiva attraverso la vena ombelicale, considerata la metodica di scelta nella pratica ostetrica negli ultimi trent'anni. Il periodo di esecuzione va dalla 22a alla 34a settimana di gravidanza.

Il trattamento della malattia emolitica neonatale inizia subito dopo la nascita. Per saperne di più: Malattia emolitica neonatale

Prevenzione

Oggi la prevenzione del conflitto Rh che si verifica durante la gravidanza consiste nell'uso della stessa immunoglobulina RhO(D).

Alcuni potrebbero pensare che si tratti di un vaccino o di un'iniezione contro il conflitto Rh durante la gravidanza. Ma non è così. Questa immunoglobulina viene prescritta per prevenire una risposta immunitaria al sangue Rh positivo nelle persone con sangue Rh negativo. Il farmaco può anche essere utilizzato per trattare la porpora trombocitopenica immune.

L'immunoglobulina viene somministrata alle donne con fattore Rh- subito dopo un aborto, un aborto spontaneo, una gravidanza ectopica e qualsiasi altra manipolazione, in un modo o nell'altro, correlata al concepimento e al rischio di isoimmunizzazione. Il suo effetto è limitato a 4-6 settimane.

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Previsione

Nonostante tutti i progressi della medicina moderna, una prognosi positiva al 100% per la nascita di figli sani in coppie in cui la donna ha un gruppo sanguigno Rh negativo e l'uomo un gruppo sanguigno Rh positivo è impossibile. Dopotutto, il conflitto Rh è una conseguenza della reazione del sistema immunitario del sangue, e gli eritrociti non solo trasportano l'ossigeno ai tessuti, ne rimuovono l'anidride carbonica e forniscono adenosina trifosfato (ATP) per tutti i processi biochimici dell'organismo, ma mostrano anche un'attività immunomodulatrice.

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