Gli scienziati scoprono un nuovo meccanismo immunosoppressivo nel cancro al cervello

Il professore associato Filippo Veglia, Ph.D., e il suo team presso il Wistar Institute hanno scoperto un meccanismo chiave mediante il quale il glioblastoma, un tumore cerebrale grave e spesso fatale, sopprime il sistema immunitario, consentendo al tumore di crescere senza essere ostacolato dalle difese dell'organismo.

La loro scoperta è stata pubblicata nell'articolo "Glucose-driven histone lactylation promotes the immunosuppressive activity of monocyte-derived macrophages in glioblastoma" sulla rivista Immunity.

"Il nostro studio dimostra che i meccanismi di autoperpetuazione del cancro, se sufficientemente compresi, possono essere sfruttati contro la malattia in modo molto efficace", ha affermato il dott. Veglia.

"Non vedo l'ora di studiare ulteriormente i meccanismi di immunosoppressione mediati dal metabolismo nel glioblastoma e spero che continueremo a scoprire di più su come comprendere meglio e combattere questo cancro."

Finora, si è studiato poco il modo in cui i macrofagi derivati dai monociti e la microglia creano un microambiente tumorale immunosoppressivo nel glioblastoma.

Il laboratorio Veglia ha studiato i meccanismi cellulari dell'immunosoppressione nel glioblastoma e ha scoperto che, con il progredire del glioblastoma, i macrofagi derivati dai monociti iniziano a superare in numero la microglia, il che suggerisce che la predominanza dei macrofagi derivati dai monociti nel microambiente tumorale è vantaggiosa per il cancro in termini di evasione immunitaria.

In effetti, i macrofagi derivati dai monociti, ma non la microglia, hanno bloccato l'attività dei linfociti T (cellule immunitarie che uccidono le cellule tumorali) in modelli preclinici e nei pazienti. Il team ha confermato questo risultato valutando modelli preclinici di glioblastoma con un numero artificialmente ridotto di macrofagi derivati dai monociti.

Come previsto, i modelli con meno macrofagi maligni nel microambiente tumorale hanno mostrato risultati migliori rispetto ai modelli standard di glioblastoma.

Il glioblastoma rappresenta poco più della metà di tutti i tumori maligni che insorgono nel cervello e la prognosi per i pazienti a cui viene diagnosticata la malattia è estremamente infausta: solo il 25% dei pazienti sopravvive il primo anno dopo la diagnosi. Il glioblastoma è pericoloso non solo per la sua localizzazione cerebrale, ma anche per il microambiente tumorale immunosoppressivo, che lo rende resistente alle promettenti immunoterapie.

Programmando determinate cellule immunitarie, come i macrofagi (macrofagi derivati dai monociti e microglia), a lavorare per il tumore anziché contro di esso, il glioblastoma crea un microambiente tumorale che consente al cancro di crescere in modo aggressivo, eludendo al contempo le risposte immunitarie antitumorali.

Chiarimento del meccanismo

Dopo aver confermato il ruolo dei macrofagi derivati dai monociti, il laboratorio di Weglia ha cercato di comprendere esattamente in che modo queste cellule immunitarie associate al cancro agiscono contro il sistema immunitario.

Hanno sequenziato i macrofagi per determinare se le cellule presentassero modelli di espressione genica anomali che potessero indicare geni che svolgono un ruolo nell'immunosoppressione; hanno anche esaminato i modelli metabolici dei macrofagi per verificare se l'espressione genica anomala fosse correlata al metabolismo.

Analisi genetiche e metaboliche li hanno portati al metabolismo del glucosio. Una serie di test ha dimostrato che i macrofagi derivati dai monociti con un metabolismo del glucosio aumentato e l'espressione di GLUT1, il principale trasportatore del glucosio, bloccavano la funzione delle cellule T rilasciando interleuchina-10 (IL-10).

Il team ha dimostrato che il glioblastoma interrompe il metabolismo del glucosio in questi macrofagi, provocandone l'attività immunosoppressiva.

Lattilazione degli istoni e il suo ruolo

I ricercatori hanno scoperto che la chiave dell'attività immunosoppressiva dei macrofagi derivati dai monociti, correlata al metabolismo del glucosio, risiede in un processo chiamato "lattilazione degli istoni". Gli istoni sono proteine strutturali del genoma che svolgono un ruolo chiave nell'espressione di geni come l'IL-10 in determinati contesti.

Metabolizzando rapidamente il glucosio, i macrofagi derivati dai monociti producono lattato, un sottoprodotto del metabolismo del glucosio. Gli istoni possono essere "lattilati" (ovvero, il lattato viene integrato negli istoni) in modo tale che l'organizzazione istonica promuova l'espressione di IL-10, prodotta dai macrofagi derivati dai monociti per supportare la crescita delle cellule tumorali.

Soluzione al problema

Ma come si può bloccare l'attività immunosoppressiva dei macrofagi derivati dai monociti associata al metabolismo del glucosio? Il Dott. Veglia e il suo team hanno identificato una possibile soluzione: PERK, un enzima che hanno identificato come regolatore del metabolismo del glucosio e dell'espressione di GLUT1 nei macrofagi.

Nei modelli preclinici di glioblastoma, il targeting di PERK ha compromesso la lattilazione degli istoni e l'attività immunosoppressiva dei macrofagi e, quando combinato con l'immunoterapia, ha bloccato la progressione del glioblastoma e indotto un'immunità a lungo termine che ha protetto il cervello dalla ricrescita del tumore, suggerendo che il targeting dell'asse PERK-lattilazione degli istoni potrebbe essere una strategia praticabile per combattere questo mortale tumore al cervello.