I ricercatori hanno scoperto una nuova via per la morte delle cellule tumorali con la chemioterapia

La chemioterapia distrugge le cellule tumorali. Ma il modo in cui queste cellule muoiono sembra essere diverso da quanto si pensasse in precedenza. I ricercatori del Netherlands Cancer Institute, guidati da Tijn Brummelkamp, hanno scoperto un modo completamente nuovo di morire per le cellule tumorali: attraverso il gene Schlafen11.

"Si tratta di una scoperta davvero inaspettata. I pazienti oncologici sono stati trattati con la chemioterapia per quasi un secolo, ma questo percorso verso la morte cellulare non era mai stato osservato prima. Dove e quando questo avviene nei pazienti deve essere ulteriormente studiato. Questa scoperta potrebbe avere implicazioni per il trattamento dei pazienti oncologici." Hanno pubblicato i loro risultati sulla rivista Science.

Molti trattamenti contro il cancro danneggiano il DNA delle cellule. Dopo un danno irreversibile eccessivo, le cellule possono iniziare la propria morte. La biologia scolastica ci insegna che una proteina chiamata p53 prende il controllo di questo processo. La p53 assicura la riparazione del DNA danneggiato, ma innesca il suicidio cellulare quando il danno diventa troppo grave. Questo impedisce alle cellule di dividersi in modo incontrollato e di sviluppare il cancro.

Sorpresa: domanda senza risposta

Sembra un sistema infallibile, ma la realtà è più complicata. "In più della metà dei tumori, p53 non funziona più", afferma Brummelkamp. "Il principale responsabile, p53, non svolge alcun ruolo. Quindi perché le cellule tumorali senza p53 muoiono comunque quando il loro DNA viene danneggiato con chemioterapia o radioterapia? Con mia sorpresa, questa domanda è rimasta senza risposta."

Il suo gruppo di ricerca ha poi scoperto, insieme al gruppo della collega Revuena Agami, un meccanismo precedentemente sconosciuto con cui le cellule muoiono in seguito a danni al DNA. In laboratorio, hanno iniettato la chemioterapia in cellule il cui DNA era stato attentamente modificato. Brummelkamp afferma: "Cercavamo una modifica genetica che permettesse alle cellule di sopravvivere alla chemioterapia. Il nostro gruppo ha una vasta esperienza nella disattivazione selettiva dei geni, che potremmo sfruttare appieno in questo caso".

Un nuovo importante fattore nella morte cellulare. Disattivando i geni, il team di ricerca ha scoperto un nuovo percorso verso la morte cellulare, guidato dal gene Schlafen11 (SLFN11). Il ricercatore principale Nicolas Boon ha dichiarato: "Quando il DNA viene danneggiato, SLFN11 disattiva le fabbriche proteiche delle cellule: i ribosomi. Questo sottopone queste cellule a un enorme stress, portandole alla morte. Il nuovo percorso che abbiamo scoperto bypassa completamente p53."

Il gene SLFN11 non è una novità nella ricerca sul cancro. Spesso è inattivo nei tumori di pazienti che non rispondono alla chemioterapia, afferma Brummelkamp. "Ora possiamo spiegare questa correlazione. Quando le cellule sono prive di SLFN11, non muoiono in questo modo in risposta al danno al DNA. Le cellule sopravvivono e il cancro continua."

Impatto sul trattamento del cancro

"Questa scoperta apre molte nuove questioni di ricerca, cosa tipica della ricerca di base", afferma Brummelkamp.

Abbiamo dimostrato la nostra scoperta nelle cellule tumorali coltivate in laboratorio, ma rimangono ancora molti interrogativi importanti: dove e quando si verifica questo pathway nei pazienti? Come influisce sull'immunoterapia o sulla chemioterapia? Influisce sugli effetti collaterali dei trattamenti antitumorali? Se questa forma di morte cellulare si rivelasse significativa anche nei pazienti, questa scoperta avrà implicazioni per il trattamento del cancro. Sono domande importanti da approfondire ulteriormente.

Disattivare i geni, uno alla volta Gli esseri umani hanno migliaia di geni, molti dei quali hanno funzioni che non ci sono chiare. Per determinare il ruolo dei nostri geni, il ricercatore Brummelkamp ha sviluppato un metodo utilizzando cellule aploidi. Queste cellule contengono una sola copia di ciascun gene, a differenza delle cellule normali del nostro corpo, che ne contengono due copie. Gestire due copie può essere difficile negli esperimenti genetici perché i cambiamenti (mutazioni) spesso si verificano solo in una di esse. Questo rende difficile osservare gli effetti di queste mutazioni.

Insieme ad altri ricercatori, Brummelkamp ha dedicato anni alla scoperta di processi cruciali per le malattie, utilizzando questo metodo versatile. Ad esempio, il suo gruppo ha recentemente scoperto che le cellule possono produrre lipidi in un modo diverso da quanto precedentemente noto.

Hanno scoperto come alcuni virus, tra cui il mortale virus Ebola, riescano a penetrare nelle cellule umane. Hanno approfondito la resistenza delle cellule tumorali a determinate terapie e identificato proteine che agiscono come freni del sistema immunitario, con implicazioni per l'immunoterapia contro il cancro.

Negli ultimi anni, il suo team ha scoperto due enzimi rimasti sconosciuti per quattro decenni e che si sono rivelati essenziali per la funzionalità muscolare e lo sviluppo del cervello.