Una progressione silenziosa significa una "rottura radicale" nella comprensione della sclerosi multipla

La progressione della disabilità indipendente dalle ricadute (PIRA), talvolta definita "progressione silenziosa", è diventata un concetto fondamentale nella visione moderna della sclerosi multipla (SM).

"L'osservazione che la progressione può verificarsi senza precedenti ricadute nella sclerosi multipla recidivante-remittente (SMRR) in fase iniziale è stata ora confermata in diversi studi di coorte ed è riconosciuta come la causa più comune di progressione nei pazienti con ricadute", ha affermato Bruce Cree, MD, PhD, MAS, dell'Università della California, San Francisco (UCSF). "Questa osservazione rappresenta un cambiamento fondamentale nella nostra comprensione della SM."

Progressione silenziosa

Nel 2019, Cree e colleghi hanno proposto il termine "progressione silenziosa" per descrivere l'accumulo di disabilità non correlato all'attività infiammatoria nella SM, sulla base dei dati della coorte prospettica EPIC dell'UCSF.

Il team ha studiato pazienti affetti da SM recidivante con follow-up a lungo termine e ha scoperto che le ricadute erano associate a un aumento temporaneo della disabilità nell'arco di 1 anno (P=0,012), ma non a una progressione confermata della disabilità (P=0,551).

Inoltre, il volume cerebrale relativo è diminuito più rapidamente nei pazienti con disabilità progressiva rispetto ai pazienti che sono rimasti stabili.

L'elevata efficacia della terapia per la SM contro gli attacchi clinici ha permesso di valutare i risultati a lungo termine quando gli elementi della malattia focale sono stati soppressi, hanno osservato i ricercatori. Questo ha aperto la strada a un cambiamento radicale nel modo di pensare.

"In precedenza, si pensava che il peggioramento della disabilità nelle fasi iniziali della malattia fosse dovuto alle ricadute e solo in seguito si è pensato che fosse nascosto dopo un accumulo significativo di disabilità", ha osservato Cree.

"Questo modello a due stadi è sbagliato", ha sottolineato. "Quella che chiamiamo SM secondariamente progressiva è molto probabilmente lo stesso processo che si verifica quando l'attività recidivante viene soppressa da farmaci antinfiammatori altamente efficaci".

"In altre parole, la sclerosi multipla secondariamente progressiva non è secondaria: il peggioramento progressivo della disabilità avviene parallelamente alle ricadute e può essere rilevato in una fase precoce della malattia", ha affermato Cree.

Definizione di PIRA

Nel 2023, i ricercatori guidati dal dott. Ludwig Kappos dell'Università di Basilea in Svizzera, hanno proposto una definizione armonizzata di PIRA per uso generale basata su una revisione sistematica della letteratura PIRA.

"Le prime descrizioni della PIRA sono state seguite da numerosi studi su diversi gruppi di pazienti per comprendere meglio questo nuovo fenomeno", ha affermato il coautore Jannis Müller, MD, anch'egli dell'Università di Basilea.

"Tuttavia, non esisteva una definizione uniforme di PIRA, il che rendeva difficile confrontare e interpretare gli studi", ha continuato. "Il nostro obiettivo era riassumere le conoscenze attuali su questo fenomeno e proporre criteri diagnostici uniformi per l'identificazione della PIRA."

Kappos e colleghi hanno basato i loro criteri su una revisione della letteratura di 48 studi. Hanno stimato che la PIRA si verificasse in circa il 5% dei pazienti con SM recidivante-remittente ogni anno, rappresentando almeno il 50% dell'accumulo di disabilità nella SMRR. A differenza della disabilità correlata alla recidiva, la percentuale di PIRA aumentava con l'età e la durata della malattia.

La revisione ha confermato i risultati precedenti di Cree e altri. "La PIRA è responsabile di gran parte dell'aumento della disabilità fin dalle prime fasi della SM", ha affermato Muller.

"Questo mette in discussione la tradizionale suddivisione della SM in fenotipi recidivante-remittente e progressiva e rafforza l'idea che entrambi i meccanismi siano presenti in tutti i pazienti e in tutte le fasi, con una sovrapposizione tra gli aspetti infiammatori e neurodegenerativi della malattia", ha continuato. Riconoscere questo fenomeno potrebbe contribuire allo sviluppo di terapie mirate e personalizzate, ha aggiunto.

Raccomandazioni per la diagnosi di PIRA

Kappos et al hanno raccomandato di utilizzare una misura composita che comprenda la funzionalità degli arti superiori (ad esempio il test dei 9 buchi), la velocità dell'andatura (test dei 25 piedi) e il test cognitivo (velocità di elaborazione delle informazioni misurata tramite il test dei simboli e delle cifre).

Altre raccomandazioni includevano l'uso di set di dati con valutazioni cliniche programmate e standardizzate a intervalli non superiori a 12 mesi e l'interpretazione di lesioni T2 nuove o ingrandite o di lesioni captanti il gadolinio come segni di attività acuta temporalmente correlata a un evento clinico solo se le immagini vengono ottenute entro 90 giorni.

I criteri per definire o diagnosticare la PIRA sia nella sclerosi multipla recidivante-remittente che in quella progressiva dovrebbero includere un valore di riferimento basale aggiornato con gli eventi clinici, la classificazione del peggioramento come dovuto alla PIRA solo se distinto dalle ricadute confermate dallo sperimentatore, la conferma del peggioramento dimostrabile della disabilità 6-12 mesi dopo il peggioramento iniziale e il requisito di una PIRA sostenuta per 12-24 mesi, hanno aggiunto Kappos e colleghi.

Conclusione

Dall'introduzione del termine "progressione silente", la PIRA è stata studiata da diverse prospettive. Uno studio ha rilevato che i pazienti con SM che hanno sviluppato PIRA subito dopo il primo evento demielinizzante avevano maggiori probabilità di avere esiti di disabilità a lungo termine sfavorevoli. Un altro studio ha riportato che i pazienti con SM a esordio pediatrico hanno sviluppato PIRA in età relativamente giovane. I ricercatori hanno anche suggerito che la proteina acida fibrillare gliale (GFAP) nel siero possa essere un biomarcatore prognostico per la PIRA, così come l'atrofia del midollo spinale.

Cree ha osservato che comprendere il PIRA ha implicazioni profonde.

"Se un farmaco può prevenire efficacemente l'insorgenza di PIRA nella SM recidivante, il suo utilizzo probabilmente impedirà l'insorgenza di quella che chiamiamo SM secondariamente progressiva", ha affermato. "Gli studi clinici che hanno come obiettivo primario la PIRA non sono ancora stati condotti con successo, ma rappresentano una nuova frontiera per la valutazione dell'efficacia terapeutica".