La progressione silenziosa rappresenta una “svolta fondamentale” nella comprensione della sclerosi multipla

La progressione della disabilità indipendente dalla ricaduta (PIRA), a volte chiamata “progressione silenziosa”, è diventata un concetto chiave integrativo nel pensiero moderno della sclerosi multipla (SM).

"L'osservazione che la progressione può verificarsi senza precedenti ricadute negli stadi iniziali della sclerosi multipla recidivante-remittente (SMRR) è stata ora confermata in diversi studi di coorte ed è riconosciuta come la causa più comune di progressione nei pazienti recidivanti ", ha affermato Bruce Cree, MD, PhD, MAS, dell'Università della California, San Francisco (UCSF). "Questa osservazione rappresenta un cambiamento fondamentale nella nostra comprensione della SM."

Progressione silenziosa

Nel 2019, Cree e colleghi hanno proposto il termine “progressione silenziosa” per descrivere l'accumulo di disabilità non correlata all'attività infiammatoria nella SM, sulla base dei dati di una potenziale coorte UCSF EPIC.

Il team ha studiato pazienti con SM recidivante con follow-up a lungo termine e ha scoperto che le recidive erano associate a un aumento temporaneo della disabilità a 1 anno (P=0,012) ma non a una progressione confermata della disabilità (P=0,551).

Inoltre, il volume relativo del cervello è diminuito più rapidamente nei pazienti con disabilità progressiva rispetto ai pazienti la cui disabilità è rimasta stabile.

L'elevata efficacia della terapia per la SM contro gli attacchi clinici ha permesso di valutare risultati a lungo termine quando gli elementi focali della malattia venivano soppressi, hanno osservato i ricercatori. Ciò ha aperto la porta a un cambiamento fondamentale nel modo di pensare.

"In precedenza si pensava che il peggioramento della disabilità nelle fasi iniziali della malattia fosse dovuto a ricadute e solo in seguito si pensava che fosse nascosto dopo un significativo accumulo di disabilità", ha osservato Cree.

"Questo modello a due fasi è sbagliato", ha sottolineato. "Ciò che chiamiamo SM secondariamente progressiva è molto probabilmente lo stesso processo che si verifica quando l'attività recidivante viene soppressa da farmaci antinfiammatori altamente efficaci."

"In altre parole, la SM secondariamente progressiva non è secondaria: il peggioramento progressivo della disabilità avviene parallelamente all'attività recidivante e può essere rilevato nelle fasi iniziali della malattia", ha affermato Cree.

Definizione PIRA

Nel 2023, i ricercatori guidati da Ludwig Kappos, MD, dell'Università di Basilea in Svizzera, hanno proposto una definizione armonizzata di PIRA per uso generale basata su una revisione sistematica della letteratura sul PIRA.

"Le prime descrizioni del PIRA sono state seguite da numerosi studi su diversi gruppi di pazienti per comprendere meglio questo nuovo fenomeno", ha affermato il coautore Jannis Müller, MD, anche lui dell'Università di Basilea.

"Tuttavia, non esisteva una definizione uniforme di PIRA, rendendo difficile il confronto e l'interpretazione degli studi", ha continuato. "Abbiamo mirato a riassumere le conoscenze attuali su questo fenomeno e proporre criteri diagnostici uniformi per identificare il PIRA."

Kappos e colleghi hanno basato i loro criteri su una revisione della letteratura di 48 studi. Hanno stimato che il PIRA si verificava annualmente in circa il 5% dei pazienti con SM recidivante-remittente, causando il 50% o più dell’accumulo di disabilità nella SMRR. In contrasto con il peggioramento associato alle ricadute, la percentuale di PIRA aumenta con l'età e la durata della malattia.

La revisione ha confermato i risultati precedenti del team Cree e di altri. "Il PIRA è responsabile della maggior parte dell'aumento della disabilità fin dalle prime fasi della SM", ha affermato Mueller.

"Ciò mette in discussione la tradizionale divisione della sclerosi multipla in fenotipi recidivanti-remittente e progressivi e supporta l'idea che entrambi i meccanismi sono presenti in tutti i pazienti e in tutti gli stadi, con la sovrapposizione di aspetti infiammatori e neurodegenerativi della malattia," ha continuato. Riconoscere questo fenomeno potrebbe aiutare a sviluppare terapie mirate e personalizzate, ha aggiunto.

Raccomandazioni per la diagnosi PIRA

Kappos et al. Hanno raccomandato l'utilizzo di una misurazione completa che includa la funzionalità degli arti superiori (ad esempio, test a 9 fori), velocità di camminata (test di 25 piedi) e test cognitivi (velocità di elaborazione misurata dal test delle cifre-simboli).

Altre raccomandazioni includevano l'uso di set di dati con valutazioni cliniche pianificate e standardizzate a intervalli non superiori a 12 mesi e l'interpretazione di lesioni T2 nuove o ingrandite o lesioni da captazione del gadolinio come segni di attività acuta temporaneamente associata solo a un evento clinico se le immagini vengono ottenute entro 90 giorni.

I criteri per definire o diagnosticare il PIRA sia nella SM recidivante-remittente che in quella progressiva dovrebbero includere un punto di riferimento di base aggiornato con gli eventi clinici, la classificazione del peggioramento come correlato al PIRA solo se differisce dalle recidive confermate dallo sperimentatore, la conferma dell'evidente peggioramento della disabilità Da 6 a 12 mesi dopo il peggioramento iniziale e la necessità di un PIRA prolungato per 12-24 mesi, hanno aggiunto Kappos e colleghi.

Conclusione

Dall'introduzione del termine “progressione silenziosa”, il PIRA è stato studiato da varie prospettive. Uno studio ha rilevato che i pazienti con SM il cui PIRA si è verificato subito dopo il primo evento demielinizzante avevano maggiori probabilità di sperimentare scarsi esiti di disabilità a lungo termine. Un altro studio ha riportato che i pazienti affetti da SM con esordio pediatrico presentavano PIRA quando erano relativamente giovani. I ricercatori hanno anche suggerito che la proteina acida fibrillare gliale sierica (GFAP) può essere un biomarcatore prognostico per PIRA, così come lo è l'atrofia del midollo spinale.

Comprendere il PIRA è profondo, ha osservato Cree.

"Se un farmaco può prevenire efficacemente l'insorgenza della PIRA nella SM recidivante, il suo utilizzo probabilmente preverrà l'insorgenza di quella che chiamiamo SM secondariamente progressiva", ha affermato. "Gli studi clinici mirati al PIRA come endpoint primario non sono stati ancora condotti con successo, ma rappresentano una nuova frontiera per valutare l'efficacia terapeutica."