Una piccola molecola è promettente per la riparazione della guaina mielinica

Quando trattati con un nuovo inibitore della funzione proteica denominato ESI1, i topi che imitavano i sintomi della sclerosi multipla (SM) e le cellule cerebrali umane coltivate in laboratorio hanno mostrato la capacità di ripristinare le guaine mieliniche vitali che proteggono la sana funzione degli assoni.

La scoperta, pubblicata sulla rivista Cell, sembra superare le difficoltà che per lungo tempo hanno ostacolato i precedenti tentativi di invertire la forma di danno ai nervi che priva le persone affette da SM del controllo motorio e riduce gradualmente le funzioni cognitive in molte persone con l'avanzare dell'età.

"Attualmente non esistono terapie efficaci per riparare i danni alla mielina in malattie demielinizzanti devastanti come la sclerosi multipla", afferma l'autore corrispondente Q. Richard Lu, Ph.D., esperto di ricerca sul cervello presso il Cincinnati Children's Hospital. "Questi risultati sono significativi perché suggeriscono nuove strade terapeutiche che potenzialmente spostano l'attenzione dalla gestione dei sintomi alla promozione attiva della riparazione e rigenerazione della mielina".

Stimolare la guarigione rimuovendo gli ostacoli

L'intuizione cruciale che ha portato alle nuove scoperte è stata l'osservazione che le aree danneggiate del cervello nella SM contengono ancora il tipo di cellule necessarie per riparare i danni alla mielina, ma la malattia attiva altri tipi di cellule e segnali che lavorano insieme per sopprimere la funzione di riparazione.

Queste cellule cerebrali utili, chiamate oligodendrociti, sono responsabili della produzione delle guaine mieliniche che avvolgono gli assoni delle cellule nervose, come un isolante plastico attorno a un filo. Quando la mielina protettiva viene danneggiata, a causa di una malattia o dell'usura dovuta all'età, la segnalazione nervosa viene interrotta. A seconda di dove conducono i nervi danneggiati, queste interruzioni possono influenzare il movimento, la vista, il pensiero e altro ancora.

In sostanza, il team di ricerca ha trovato un modo per sbloccare il processo di riparazione soppresso, liberando gli oligodendrociti (OL) affinché svolgano il loro lavoro.

Identificare i cambiamenti genetici e i segnali coinvolti nel processo di soppressione della riparazione e trovare un composto a piccole molecole in grado di invertire tale soppressione è stato un compito complesso. Il progetto, durato più di cinque anni, ha coinvolto quattro coautori e 29 coautori del Cincinnati Children's, dell'Università di Cincinnati e di altre 14 istituzioni, tra cui università in Australia, Cina, Germania, India, Singapore e Regno Unito.

Le principali scoperte del team:

Identificazione di un meccanismo che impedisce la produzione di mielina nella SM

L'analisi del tessuto autoptico conservato ha mostrato che gli OL nelle lesioni della SM sono privi di un marcatore istonico attivante chiamato H3K27ac, mentre esprimono livelli elevati di altri due marcatori istonici repressivi, H3K27me3 e H3K9me3, associati al silenziamento dell'attività genetica.

Trovare un composto che possa invertire la soppressione

Il team di ricerca ha esaminato una libreria di centinaia di composti a piccole molecole noti per la loro capacità di colpire enzimi in grado di modificare l'espressione genica e influenzare gli OL soppressi. Il team ha scoperto che il composto ESI1 (inibitore del silenziamento epigenetico-1) era quasi cinque volte più potente di qualsiasi altro composto esaminato.

Il composto ha triplicato i livelli del marker istonico desiderato H3K27ac negli OL, riducendo drasticamente i livelli di due marker istonici repressivi. Inoltre, lo studio ha rivelato un nuovo modo in cui ESI1 promuove la creazione di speciali nodi regolatori privi di membrana, noti come "condensati biomolecolari", all'interno del nucleo cellulare, che controllano i livelli di grassi e colesterolo.

Questi nodi agiscono come punti focali per aumentare la produzione di grassi essenziali e di colesterolo, necessari per creare la mielina, un componente importante delle fibre nervose.

Dimostrazione dei benefici nei topi e nei tessuti umani coltivati in laboratorio

Sia nei topi anziani che nei topi che imitano la SM, il trattamento con ESI1 ha aumentato la produzione di guaina mielinica e migliorato la funzione neurologica persa. I test includevano il monitoraggio dell'attivazione genica, la misurazione microscopica delle nuove guaine mieliniche che circondano gli assoni e la verifica della velocità di completamento di un labirinto acquatico da parte dei topi trattati.

Il team ha poi testato il trattamento su cellule cerebrali umane coltivate in laboratorio. Il team ha utilizzato un tipo di organoide cerebrale chiamato organoidi mielinici, molto più semplici dei cervelli completi, ma che producono comunque cellule mielinizzanti complesse. Quando gli organoidi sono stati esposti a ESI1, il trattamento ha allungato la guaina mielinica delle cellule mielinizzanti, riporta lo studio.

Conseguenze e prossimi passi

La SM è la più nota tra le numerose malattie neurodegenerative più gravi. Le nuove scoperte potrebbero ispirare un nuovo approccio per arrestare gli effetti degenerativi di queste condizioni, afferma Lu.

I trattamenti di rigenerazione della mielina possono rivelarsi utili anche per le persone in fase di recupero da lesioni al cervello e al midollo spinale.

Ma l'implicazione più ampia della ricerca è la possibilità che ESI1 o composti simili possano essere utilizzati per contribuire a rallentare o addirittura invertire il declino cognitivo che spesso si verifica con l'età. Molti studi hanno dimostrato che la perdita di mielina gioca un ruolo nel declino cognitivo legato all'età, afferma Lu.

Tuttavia, sono necessarie ulteriori ricerche per determinare se ESI1 possa essere inserito negli studi clinici come potenziale trattamento. Ad esempio, potrebbe essere necessario modificare gli effetti di ESI1 aggiustando la dose e la durata del trattamento o utilizzando una "terapia pulsata" in intervalli di tempo specifici. Sono inoltre necessarie ulteriori ricerche per determinare se sia possibile sviluppare composti ancora più efficaci di ESI1.

"Questo studio è solo l'inizio", afferma Lu. "Prima della scoperta di ESI1, la maggior parte degli scienziati pensava che il fallimento della rimielinizzazione nella SM fosse dovuto all'arresto dello sviluppo dei progenitori. Ora dimostriamo che invertire la downregulation degli OL presenti nel cervello lesionato può consentire la rigenerazione della mielina."