Una piccola molecola sembra promettente per la riparazione della guaina mielinica

Quando trattati con un nuovo inibitore della funzione proteica chiamato ESI1, i topi che imitavano i sintomi della sclerosi multipla (SM) e le cellule cerebrali umane coltivate in laboratorio hanno dimostrato la capacità di riparare cellule vitali guaine mieliniche, che proteggono la sana funzione assonale.

Questa innovazione, pubblicata sul journal Cell, sembra superare le sfide che hanno a lungo ostacolato i precedenti tentativi di invertire una forma di danno ai nervi che priva le persone con SM del controllo motorio e la funzione cognitiva diminuisce gradualmente in molte persone con l'avanzare dell'età.

"Attualmente non esistono terapie efficaci per riparare i danni alla mielina in malattie demielinizzanti devastanti come la sclerosi multipla", afferma l'autore corrispondente dello studio Q. Richard Lu, Ph.D., esperto di ricerca sul cervello presso il Cincinnati Children's. "Questi risultati sono significativi perché suggeriscono nuovi percorsi di trattamento che potenzialmente cambiano il focus terapeutico dalla gestione dei sintomi alla promozione attiva della riparazione e della rigenerazione della mielina."

Stimolare la guarigione rimuovendo gli ostacoli

L'intuizione fondamentale che ha portato alle nuove scoperte è stata l'osservazione che le aree danneggiate del cervello nella SM contengono ancora il tipo di cellule necessarie per riparare il danno alla mielina, ma la malattia attiva altri tipi di cellule e segnali che lavorano insieme per sopprimere il danno funzione di riparazione.

Queste cellule benefiche nel cervello, chiamate oligodendrociti, sono responsabili della produzione di guaine mieliniche che avvolgono gli assoni delle cellule nervose, come un isolamento di plastica attorno a un filo. Quando la mielina protettiva è danneggiata, a causa di una malattia o di usura dovuta all’età, la segnalazione nervosa viene interrotta. A seconda di dove conducono i nervi danneggiati, questi disturbi possono influenzare il movimento, la vista, il pensiero, ecc.

In sostanza, il team di ricerca ha trovato un modo per sbloccare il processo di riparazione soppresso, liberando gli oligodendrociti (OL) per svolgere il loro lavoro.

Identificare i cambiamenti genetici e i segnali coinvolti nel processo di soppressione della riparazione e trovare un composto di piccole molecole in grado di invertire la soppressione è stato un compito impegnativo. Il progetto, durato più di cinque anni, ha coinvolto quattro coautori e 29 coautori del Cincinnati Children's, dell'Università di Cincinnati e di altre 14 istituzioni, tra cui università in Australia, Cina, Germania, India, Singapore e Regno Unito.

I principali risultati del team:

Identificazione di un meccanismo che impedisce la produzione di mielina nella SM

L'analisi dei tessuti autoptici conservati ha rivelato che gli OL nelle lesioni della SM mancano di un segno istonico di attivazione chiamato H3K27ac, mentre esprimono alti livelli di altri due segni istonici repressivi, H3K27me3 e H3K9me3, associati alla soppressione dell'attività genetica.

Trovare un composto che possa invertire la soppressione

Il gruppo di ricerca ha esaminato una libreria di centinaia di composti di piccole molecole noti per colpire gli enzimi che possono modificare l'espressione genetica e influenzare gli OL soppressi. Il team ha stabilito che il composto ESI1 (Epigenetic Suppression Inhibitor-1) era quasi cinque volte più potente di qualsiasi altro composto esaminato.

Il composto ha triplicato i livelli del contrassegno istonico desiderabile H3K27ac negli OL, riducendo drasticamente i livelli di due contrassegni istonici repressivi. Inoltre, lo studio ha rivelato un nuovo modo in cui ESI1 promuove la creazione di speciali nodi regolatori privi di membrana, noti come "condensati biomolecolari", all'interno del nucleo cellulare che controllano i livelli di grasso e colesterolo.

Questi nodi fungono da punti focali per migliorare la produzione di grassi essenziali e colesterolo necessari per creare la mielina, un componente importante delle fibre nervose.

Dimostrazione dei benefici nei topi e nei tessuti umani coltivati in laboratorio

Sia nei topi anziani che in quelli che mimano la SM, il trattamento con ESI1 ha stimolato la produzione della guaina mielinica e ha migliorato la funzione neurologica perduta. I test includevano il monitoraggio dell'attivazione genetica, la misurazione microscopica delle nuove guaine mieliniche che circondano gli assoni e l'osservazione che i topi trattati eseguivano un labirinto acquatico più velocemente.

Il team ha poi testato il trattamento su cellule cerebrali umane coltivate in laboratorio. Il team ha utilizzato un tipo di organoidi cerebrali, gli organoidi mielinici, che sono notevolmente semplificati rispetto a un cervello completo ma producono comunque cellule mielinizzanti complesse. Quando gli organoidi sono stati esposti a ESI1, il trattamento ha allungato la guaina mielinica delle cellule mielinizzanti, ha riferito lo studio.

Conseguenze e passi successivi

La SM è la più conosciuta tra le principali malattie neurodegenerative. Le nuove scoperte potrebbero ispirare un nuovo approccio per fermare gli effetti degenerativi di queste condizioni, afferma Lu.

I trattamenti di rigenerazione della mielina possono essere utili anche per le persone che si stanno riprendendo da lesioni al cervello e al midollo spinale.

Ma l'implicazione di più vasta portata dello studio è la possibilità di utilizzare ESI1 o composti simili per contribuire a rallentare o addirittura invertire la perdita cognitiva che spesso si verifica con l'età. Molti studi hanno dimostrato che la perdita di mielina gioca un ruolo nella perdita cognitiva legata all'età, dice Lu.

Tuttavia, sono necessarie ulteriori ricerche per determinare se gli studi clinici sull'ESI1 possano essere avviati come potenziale trattamento. Ad esempio, gli effetti dell’ESI1 potrebbero richiedere modifiche aggiustando la dose e la durata del trattamento o utilizzando la “terapia pulsatile” durante finestre temporali specifiche. Sono inoltre necessarie ulteriori ricerche per determinare se è possibile sviluppare composti ancora più efficaci di ESI1.

"Questo studio è solo l'inizio", afferma Lu. "Prima della scoperta di ESI1, la maggior parte degli scienziati credeva che il fallimento della rimielinizzazione nella SM fosse dovuto all'arresto dello sviluppo dei progenitori. Ora mostriamo la prova del concetto che l'inibizione inversa dell'attività degli OL presenti nel cervello danneggiato può consentire la rigenerazione della mielina." p>