Un nanomateriale che imita le proteine potrebbe trattare le malattie neurodegenerative

Un nuovo nanomateriale che imita il comportamento delle proteine potrebbe rivelarsi un trattamento efficace per l'Alzheimer e altre malattie neurodegenerative. Il nanomateriale altera l'interazione tra due proteine chiave nelle cellule cerebrali, il che potrebbe avere un potente effetto terapeutico.

I risultati innovativi, pubblicati di recente sulla rivista Advanced Materials, sono stati resi possibili dalla collaborazione tra scienziati dell'Università del Wisconsin-Madison e ingegneri dei nanomateriali della Northwestern University.

Il lavoro si concentra sulla modifica dell'interazione tra due proteine che si ritiene siano coinvolte nello sviluppo di malattie come l'Alzheimer, il Parkinson e la sclerosi laterale amiotrofica (SLA).

La prima proteina si chiama Nrf2, un tipo specifico di proteina chiamata fattore di trascrizione che attiva e disattiva i geni all'interno delle cellule.

Una delle funzioni più importanti di Nrf2 è il suo effetto antiossidante. Sebbene diverse malattie neurodegenerative derivino da processi patologici diversi, sono accomunate dall'effetto tossico dello stress ossidativo sui neuroni e su altre cellule nervose. Nrf2 combatte questo stress tossico nelle cellule cerebrali, contribuendo a prevenire lo sviluppo di patologie.

Il professor Jeffrey Johnson della Facoltà di Farmacia dell'Università del Wisconsin-Madison e sua moglie, Delinda Johnson, ricercatrice senior presso la stessa facoltà, studiano da decenni Nrf2 come un bersaglio promettente per il trattamento delle malattie neurodegenerative. Nel 2022, i Johnson e i loro colleghi hanno scoperto che l'aumento dell'attività di Nrf2 in un tipo specifico di cellule cerebrali, gli astrociti, contribuisce a proteggere i neuroni nei modelli murini di Alzheimer, portando a una significativa riduzione della perdita di memoria.

Sebbene ricerche precedenti suggerissero che l'aumento dell'attività di Nrf2 potrebbe rappresentare la base per il trattamento del morbo di Alzheimer, gli scienziati hanno avuto difficoltà a colpire in modo efficace la proteina nel cervello.

"È difficile far arrivare i farmaci al cervello, ma è stato altrettanto difficile trovare farmaci che attivino Nrf2 senza troppi effetti collaterali", afferma Jeffrey Johnson.

Ora è arrivato un nuovo nanomateriale. Noto come polimero proteico (PLP), il materiale sintetico è progettato per legarsi alle proteine come se fosse una proteina a sé stante. Questo imitatore su scala nanometrica è stato creato da un team guidato da Nathan Giannenchi, professore di chimica alla Northwestern University e membro dell'International Nanoscience Institute dell'università.

Giannecchi ha progettato diverse PLP per colpire diverse proteine. Questa in particolare è progettata per alterare l'interazione tra Nrf2 e un'altra proteina chiamata Keap1. L'interazione di queste proteine, o pathway, è un bersaglio ben noto per il trattamento di numerose condizioni, poiché Keap1 controlla quando Nrf2 risponde e combatte lo stress ossidativo. In condizioni normali, Keap1 e Nrf2 sono associati, ma in caso di stress, Keap1 rilascia Nrf2 per svolgere la sua funzione antiossidante.

"È stato proprio durante una conversazione che Nathan e i suoi colleghi di Grove Biopharma, una startup focalizzata sul targeting terapeutico delle interazioni proteiche, hanno detto a Robert che avevano intenzione di colpire Nrf2", racconta Johnson. "E Robert gli ha detto: 'Se avete intenzione di farlo, dovreste chiamare Jeff Johnson'".

Di lì a poco, Johnson e Giannenchi iniziarono a discutere della possibilità che il laboratorio dell'Università del Wisconsin-Madison fornisse le cellule cerebrali dei modelli di topi necessarie per testare il nanomateriale di Giannenchi.

Jeffrey Johnson afferma di essere stato inizialmente un po' scettico nei confronti dell'approccio PLP, data la sua scarsa familiarità con esso e la difficoltà generale di colpire con precisione le proteine nelle cellule cerebrali.

"Ma poi uno degli studenti di Nathan è venuto qui e l'ha usato sulle nostre celle, e, accidenti, ha funzionato benissimo", dice. "Allora ci abbiamo lavorato su a fondo."

Lo studio ha scoperto che il PLP di Giannecchi era altamente efficace nel legarsi a Keap1, liberando Nrf2 e permettendogli di accumularsi nei nuclei cellulari, potenziandone la funzione antiossidante. È importante sottolineare che ciò è avvenuto senza causare effetti collaterali indesiderati che interferiscono con altre strategie di attivazione di Nrf2.

Sebbene questo lavoro sia stato svolto su cellule in coltura, Johnson e Giannecchi ora intendono condurre studi simili su modelli murini di malattie neurodegenerative, una linea di ricerca che non si aspettavano di intraprendere ma che ora sono entusiasti di intraprendere.

"Non abbiamo le competenze per lavorare sui biomateriali", afferma Delinda Johnson. "Quindi, ricevere questo dalla Northwestern e poi sviluppare ulteriormente il settore della biologia qui all'Università del Wisconsin dimostra che questo tipo di collaborazioni sono davvero importanti".