Sclerosi multipla - Sintomi

I principali sintomi della sclerosi multipla a seconda della localizzazione della lesione

Vie visive

L'infiammazione e la demielinizzazione dei nervi ottici e del chiasma sono comuni nella sclerosi multipla. In circa il 20% dei pazienti, i sintomi della neurite ottica rappresentano la prima manifestazione della malattia e nel 70% dei casi si manifestano in qualche fase della malattia. Un numero significativo di pazienti con neurite ottica sviluppa successivamente la sclerosi multipla. In uno studio prospettico, è stato osservato che il 74% delle donne e il 34% degli uomini hanno sviluppato sintomi clinici di sclerosi multipla entro 15 anni dal primo episodio di neurite ottica. In altri studi, la percentuale di pazienti che hanno successivamente sviluppato la sclerosi multipla era del 20-30%, ma in un periodo di tempo più breve. In questi studi, il rischio di sviluppare la sclerosi multipla dopo la neurite ottica era anche più elevato nelle donne rispetto agli uomini.

La neurite ottica si presenta spesso con un deficit visivo acuto che si sviluppa nell'arco di diversi giorni (fino a 1 settimana). Un lieve fastidio o dolore al movimento dell'occhio interessato o nella regione periorbitale è comune, e precede o accompagna il deficit visivo. Nella maggior parte dei casi, è coinvolto un solo nervo, ma possono essere interessati due nervi contemporaneamente o in sequenza. La perdita della vista è solitamente caratterizzata da una riduzione dell'acuità visiva, una ridotta percezione dei colori, talvolta associata a un campo visivo limitato o all'allargamento dello scotoma centrale. Nella neurite ottica acuta, l'oftalmoscopia diretta può rivelare pallore o edema della testa del nervo nell'occhio interessato, a seconda della vicinanza del segmento interessato alla testa del nervo. Altre alterazioni possono essere rilevate mediante un esame oftalmoscopico indiretto esteso. Queste includono: pallore intorno alle venule retiniche periferiche (cuffie perivenose), perdita localizzata di liquido all'angiografia fluorescente e presenza di cellule nel vitreo. Questi cambiamenti si verificano nonostante l'assenza di fibre mieliniche nella retina, il che indica che i cambiamenti nella permeabilità vascolare possono verificarsi principalmente nella sclerosi multipla e non sono una complicazione della demielinizzazione.

Lo studio dei potenziali evocati visivi è un metodo altamente sensibile per la diagnosi di neurite ottica in fase acuta, che consente anche di verificare precedenti episodi che hanno portato al completo ripristino della vista senza lasciare atrofia nervosa. Il valore dei potenziali evocati visivi nella diagnosi di sclerosi multipla risiede nell'individuazione di danni subclinici alle vie visive, consentendo di stabilire la natura multifocale del danno al sistema nervoso centrale, aspetto particolarmente importante nella diagnosi differenziale con le patologie del midollo spinale, nonché nei casi di sclerosi multipla possibile o probabile.

Un sintomo utile della sclerosi multipla associato a danno subclinico del nervo ottico è il fenomeno di Uthoff. Sebbene si manifesti in molti modi, è più spesso associato a danni demielinizzanti delle vie ottiche. Il fenomeno di Uthoff è caratterizzato da un deficit visivo in uno o entrambi gli occhi dovuto a un aumento della temperatura, come febbre, sforzo fisico, caldo torrido, ecc. Può manifestarsi anche in altre situazioni, come l'esposizione a luce intensa, stress emotivo o affaticamento. Se il fattore scatenante viene eliminato, la vista torna alla normalità.

Il fenomeno di Marcus Gunn, che consiste nella dilatazione di entrambe le pupille quando la sorgente luminosa viene spostata dall'occhio sano a quello affetto, può anche essere un segno di neurite ottica acuta, cronica o subclinica. La presenza del fenomeno indica un danno unilaterale alla parte afferente dell'arco pupillare, sia diretto che consensuale. È meglio rilevabile in una stanza buia, spostando la sorgente luminosa da un occhio all'altro. Quando la sorgente luminosa viene applicata all'occhio sano, la pupilla si restringe, sia sul lato di stimolazione (a causa della reazione diretta) che sul lato controlaterale (a causa della reazione consensuale). Quando la sorgente luminosa viene avvicinata all'occhio affetto, la costrizione delle pupille si trasforma in dilatazione a causa del danno alla parte afferente dell'arco, sia in risposta alla reazione diretta che consensuale. Come le alterazioni dei potenziali evocati visivi, il fenomeno di Marcus Gunn può persistere in modo persistente dopo un episodio di neurite ottica, anche in caso di completo recupero della vista, oppure può essere rilevato in caso di danno subclinico al nervo ottico.

La neurite ottica può non essere solo idiopatica o associata a una malattia demielinizzante, ma può anche essere causata da infezioni (sifilide, malattia di Lyme, tubercolosi, sinusite, varie infezioni virali, alcune delle quali associate all'AIDS) o altre malattie infiammatorie sistemiche (sarcoidosi, malattia di Behçet, lupus eritematoso sistemico). Una grave perdita della vista bilaterale dovuta a danno simultaneo o sequenziale al nervo ottico si verifica nella neuropatia ottica ereditaria di Leber, una malattia mitocondriale che colpisce prevalentemente gli uomini. È interessante notare che la mutazione del DNA mitocondriale caratteristica della malattia di Leber è stata riscontrata in un piccolo gruppo di pazienti con manifestazioni cliniche tipiche della sclerosi multipla e grave perdita della vista, ma non predispone allo sviluppo della sclerosi multipla.

Dopo l'episodio iniziale di neurite ottica, la prognosi di recupero è generalmente buona. Il recupero si verifica solitamente entro 4-6 settimane. Nei casi relativamente lievi, si osserva un recupero completo della vista entro 6 mesi nel 70% dei pazienti. Questo risultato non sembra essere influenzato dal trattamento con corticotropina o glucocorticoidi. Tuttavia, la probabilità di recupero della vista nei casi da moderati a gravi è significativamente influenzata dalla terapia corticosteroidea. L'efficacia di questo trattamento può dipendere dalla sua tempestività: una terapia precoce è più efficace di una terapia tardiva.

Midollo spinale

Il coinvolgimento del midollo spinale è comune nella sclerosi multipla e può essere acuto o lentamente progressivo. Sintomi come riduzione della sensibilità, parestesia e paralisi, soprattutto se bilaterali, possono essere attribuiti al coinvolgimento del midollo spinale. Anche instabilità nella deambulazione, disfunzioni urinarie e intestinali, disfunzioni sessuali e dolore possono essere associati al coinvolgimento del midollo spinale. Distonia e mioclono sono stati segnalati in caso di coinvolgimento del midollo spinale, ma sono più comuni nelle lesioni del tronco encefalico.

La disfunzione del midollo spinale può svilupparsi in modo acuto (come nella mielite trasversa), subacuto o graduale. La colonna cervicale è interessata in 2/3 dei casi, mentre la colonna toracica è meno comunemente colpita. La perdita di sensibilità dovuta a mielite trasversa incompleta si verifica in quasi la metà dei pazienti come primo sintomo della malattia. La perdita di sensibilità inizia solitamente nelle estremità distali e poi si diffonde prossimalmente. Raggiunge il picco nell'arco di diversi giorni o 1-2 settimane e regredisce approssimativamente nello stesso periodo nell'ordine inverso in cui è comparsa. Sensazioni di formicolio e intorpidimento si diffondono dalle estremità inferiori distali lungo il tronco o coinvolgono il braccio e la gamba dello stesso lato del corpo. La perdita di sensibilità è raramente completa e si manifesta solitamente con moderate alterazioni oggettive all'esame obiettivo. In quasi tutti i casi si osserva parestesia. Alcuni pazienti lamentano uno stimolo involontario a urinare o difficoltà ad iniziare la minzione; i riflessi profondi possono essere vivaci, normali o, meno comunemente, diminuiti. Il segno di Babinski può essere presente o meno. Anche la perdita dei riflessi addominali superficiali (non correlata alla debolezza della parete addominale, come ad esempio quella causata da un intervento chirurgico addominale) suggerisce un danno al midollo spinale.

I pazienti possono lamentare dolore acuto o parestesie che si irradiano dal collo lungo la schiena fino alle braccia o alle gambe quando muovono la testa. Questo è noto come segno di Lhermitte, che indica un danno al midollo spinale cervicale. Il sintomo è causato dall'irritazione del midollo spinale dovuta al suo leggero stiramento quando la testa viene inclinata. Sebbene il segno di Lhermitte possa indicare la sclerosi multipla, non è patognomonico e può verificarsi in concomitanza con altre patologie, tra cui lesioni del midollo spinale, carenza di vitamina B12, mielopatia da radiazioni, infezione da herpes zoster o compressione del midollo spinale.

Altre manifestazioni della sclerosi multipla includono monoparesi, paraparesi o emiparesi spastiche acute o a sviluppo graduale, che, come i disturbi sensoriali, raramente sono complete all'inizio. Di norma, si riscontra una combinazione di disturbi motori e sensoriali, in particolare disturbi della sensibilità vibratoria e muscolo-articolare. I segni piramidali sono spesso bilaterali, anche se la paresi è limitata a un solo arto.

La RM è la metodica di scelta per lo studio delle lesioni del midollo spinale. Permette di diagnosticare processi intramidollari, malformazioni vascolari, anomalie dello sviluppo e compressione extramidollare del midollo spinale. I focolai di demielinizzazione sono solitamente ben visualizzati nelle immagini sagittali ottenute in modalità T2 o in modalità densità protonica come zone iperintense delimitate e orientate parallelamente all'asse longitudinale del midollo spinale. Tale zona può coinvolgere uno o più segmenti adiacenti del midollo spinale, ma a volte si notano diversi focolai in segmenti diversi. Le immagini assiali possono rivelare focolai nella zona centrale del midollo spinale, che coinvolgono sia la sostanza grigia che quella bianca o i funicoli posteriori, anteriori o laterali. Nelle sezioni trasversali del midollo spinale, i focolai presentano spesso una struttura eterogenea o a mosaico. Nella fase acuta, i focolai possono essere contrastati con il gadolinio e causare un lieve edema del midollo spinale, che può essere causa di diagnosi errata di tumore in caso di focolai singoli. L'atrofia del midollo spinale, probabilmente dovuta alla degenerazione assonale nei focolai di demielinizzazione, è correlata alla gravità complessiva del difetto neurologico. Come per la neurite ottica o le sindromi del tronco encefalico, il rischio di progressione verso lo sviluppo di un quadro clinico conclamato di sclerosi multipla dopo un danno isolato del midollo spinale aumenta notevolmente in presenza di lesioni nella sostanza bianca cerebrale.

Nei casi in cui la mielite trasversa è incompleta e quindi non causa paraplegia, la probabilità di sviluppare sclerosi multipla è maggiore rispetto alla lesione trasversa completa del midollo spinale. La presenza di anticorpi oligoclonali nel liquido cerebrospinale differenzia l'esordio della sclerosi multipla dalla mielite postinfettiva. La mielite virale è accompagnata da una maggiore citosi e livelli proteici nel liquido cerebrospinale rispetto alla malattia demielinizzante. Nei casi in cui la sclerosi multipla coinvolge selettivamente il midollo spinale, la malattia è molto più spesso progressiva piuttosto che remittente. La diagnosi di sclerosi multipla può essere difficile nei casi in cui la risonanza magnetica dell'encefalo non rivela alterazioni o rivela alterazioni aspecifiche nella sostanza bianca, simili per natura a quelle spesso osservate negli individui anziani.

Tronco encefalico e cervelletto

Rispetto ai focolai di altre localizzazioni, i focolai di demielinizzazione nelle strutture della fossa cranica posteriore (tronco encefalico o cervelletto) causano spesso un grave difetto neurologico, che spesso non corrisponde alle proprie dimensioni o al proprio numero. Un danno in questa localizzazione causa la classica triade di Charcot: nistagmo, tremore intenzionale, linguaggio scandito. Secondo lo studio patomorfologico di Ikuta e Zimmerman (1976), le alterazioni nelle strutture della fossa cranica posteriore non vengono rilevate con una certa frequenza: nel 16% dei casi erano assenti nel mesencefalo, nel 13% dei casi nel cervelletto, nel 12% dei casi nel midollo allungato, nel 7% dei casi nel ponte. A titolo di confronto, le alterazioni erano assenti nei nervi ottici, negli emisferi cerebrali e nel midollo spinale rispettivamente nell'1, 3 e 1% dei casi. Sebbene il danno al tronco encefalico si manifesti con gli stessi sintomi dei danni ad altre parti del cervello (ad esempio, emiparesi, paraparesi o disturbi sensoriali), sono possibili sintomi più caratteristici della sclerosi multipla, associati alla compromissione di specifiche funzioni del tronco encefalico, tra cui disturbi dei movimenti oculari coniugati, dell'articolazione, della deglutizione e della respirazione. Le lesioni nelle parti sottocorticali del cervelletto e dei tratti cerebellari possono causare atassia degli arti e del tronco, nistagmo, vertigini e linguaggio scandito. Alcuni pazienti con forza muscolare conservata presentano una grave disabilità a causa della grave atassia del tronco e degli arti.

Disturbi oculomotori

Sebbene non vi siano disturbi oculomotori patognomonici caratteristici della sclerosi multipla, alcuni di essi sono spesso osservati in questa malattia. Il segno più caratteristico è un disturbo della coordinazione dei movimenti oculari in abduzione laterale dovuto a oftalmoplegia internucleare. Questa sindrome può essere monolaterale o bilaterale, completa o incompleta. Si verifica a causa di una lesione del fascicolo longitudinale mediale (FML), un tratto che collega il nucleo del terzo nervo cranico (che controlla l'adduzione dell'occhio omolaterale) con il nucleo del sesto nervo cranico sul lato opposto (che controlla l'abduzione dell'occhio omolaterale). Quando si guarda il lato controlaterale alla lesione, il paziente non riesce ad addurre l'occhio dal lato della lesione, oppure lo porta lentamente in posizione mediana, mentre l'occhio controlaterale è completamente abdotto, ma allo stesso tempo, a causa dell'ipermetria, può verificarsi un grossolano nistagmo monoculare orizzontale. I disturbi oculomotori isolati sono rari e sono spesso associati a danni al terzo o al sesto nervo cranico.

Grandi emisferi

Molte lesioni visualizzate nella sostanza bianca sottocorticale sono localizzate nelle aree "silenziose" del cervello e, di conseguenza, sono asintomatiche. Tuttavia, le lesioni negli emisferi cerebrali causano occasionalmente, come nell'ictus, emiparesi, emiipestesia, cecità corticale o afasia. Il deterioramento cognitivo nella sclerosi multipla è associato non solo all'entità complessiva del danno, ma anche a danni locali al corpo calloso. Il deterioramento cognitivo nella sclerosi multipla è solitamente caratterizzato da indebolimento della memoria a breve termine, compromissione del pensiero astratto e concettuale, riduzione dell'attività linguistica e disturbi visuo-spaziali. Le sindromi extrapiramidali sono rare, ma possono essere causate da lesioni localizzate nella sostanza grigia sottocorticale, ad esempio nei gangli della base (nucleo caudato o nucleo subtalamico).

Altri sintomi della sclerosi multipla

La nevralgia del trigemino può manifestarsi all'esordio della malattia o durante il suo decorso. In ampie casistiche cliniche, è presente nel 2% dei pazienti. In alcuni casi, si osserva una lieve paresi dei muscoli facciali, simile alla neuropatia del nervo facciale. Un sintomo raro, possibile in caso di sclerosi multipla e di alcune altre malattie, è la miochimia facciale. È caratterizzata da contrazioni fascicolatorie a forma di onda dei muscoli facciali. Il coinvolgimento dei centri respiratori del tronco, con conseguente insufficienza respiratoria, si verifica solitamente in una fase avanzata della malattia, ma è possibile anche nella fase acuta di esacerbazione.

Decorso e sviluppo naturale della sclerosi multipla

Sono state identificate diverse varianti del decorso della malattia, in base alle quali la malattia viene classificata in forme distinte. Le diverse forme formano una sorta di spettro clinico, rappresentato da un lato da ripetute riacutizzazioni con remissioni complete o quasi complete e, dall'altro, da una progressione costante e non remittente dei disturbi neurologici. Queste due forme sono designate rispettivamente come remittente (recidivante-remittente) e primariamente progressiva. Quest'ultima deve essere distinta dalla forma secondariamente progressiva, che si sviluppa in pazienti con un decorso remittente, nonché dalla forma progressiva-recidivante, caratterizzata fin dall'inizio da una progressione costante con riacutizzazioni poco frequenti. Il termine "sclerosi multipla benigna" è escluso dalla nuova classificazione.

La natura del decorso della sclerosi multipla è influenzata dall'età di esordio della malattia e dalla natura delle sue manifestazioni iniziali. Un decorso remittente della sclerosi multipla è più frequente nelle donne, con un esordio della malattia in età precoce, con compromissione della sensibilità o neurite ottica. Un decorso progressivo della sclerosi multipla è più frequente negli uomini, con un esordio tardivo della malattia (tra la quinta e la sesta decade di vita) e paralisi a sviluppo graduale.

Varianti cliniche e patologiche della sclerosi multipla

Esistono diverse varianti di sclerosi multipla, che differiscono per alterazioni cliniche e patomorfologiche. La sclerosi mielinoclastica diffusa di Schilder è caratterizzata dalla presenza di estese zone di demielinizzazione bilaterali simmetriche nel centro semiovale (l'area di sostanza bianca situata sopra i ventricoli laterali), accompagnate da focolai isolati più piccoli o assenti. Tali casi sono più frequenti nei bambini. Clinicamente, la malattia si manifesta con demenza e altri disturbi mentali, con la presenza di esacerbazioni e remissioni, aumento della pressione intracranica, imitando il quadro clinico di un tumore cerebrale (decorso pseudotumorale). Istologicamente, si riscontrano zone di demielinizzazione nettamente demarcate con gliosi fibrillare, astrociti giganti multinucleati o edematosi, infiltrazione perivascolare e danno assonale.

La malattia di Marburg è una forma acuta fulminante di sclerosi multipla caratterizzata da una massiva lesione emisferica, interessamento del tronco encefalico, pleiocitosi e anticorpi oligoclonali nel liquido cerebrospinale. L'edema è evidente precocemente e si osservano anche una diffusa distruzione della mielina e una netta riduzione del numero di assoni.

La sclerosi concentrica di Balo è un'altra variante del decorso monofasico fulminante della sclerosi multipla, in cui si forma una lesione costituita da strati concentrici di tessuto demielinizzato e mielinizzato.

Altre due varianti della malattia demielinizzante, l'encefalomielite acuta disseminata (ADEM) e la neuromielite ottica (malattia di Devic), sono più comuni e verranno discusse più dettagliatamente di seguito.

Encefalomielite allergica sperimentale

Sebbene altri mammiferi non presentino una malattia simile alla sclerosi multipla umana, in essi è possibile indurre artificialmente una malattia demielinizzante, l'encefalite allergica sperimentale (EAE). La creazione di un modello sperimentale è importante non solo per comprendere la patogenesi del processo immunitario nella sclerosi multipla, ma anche per la ricerca e la valutazione dell'efficacia di potenziali farmaci. Le alterazioni patomorfologiche della EAE sono simili a quelle della SM e sono caratterizzate da infiltrazione infiammatoria perivenosa e demielinizzazione variabile. La EAE è indotta dall'immunizzazione con preparazioni contenenti antigeni della mielina, tra cui omogenato di cervello e midollo spinale non trattato, proteine della mielina o loro frammenti, con o senza l'aggiunta di adiuvante e tossina pertussica. La malattia può anche essere trasferita passivamente tra linee murine singeniche utilizzando linfociti T sensibilizzati agli antigeni della mielina. In questo caso, è necessaria la somministrazione aggiuntiva di anticorpi anti-mielina per sviluppare una demielinizzazione più pronunciata. Tipicamente, l'EAE è una malattia monofasica con guarigione completa o quasi completa. Tuttavia, l'EAE ricorrente può essere indotta in cavie e mormoset. L'EAE è stata studiata anche in topi con un recettore transgenico delle cellule T per una specifica sequenza amminoacidica della proteina basica della mielina. Sebbene l'EAE non sia un analogo assoluto della sclerosi multipla e sia imperfetta come modello, i dati ottenuti nel suo studio ci hanno permesso di comprendere meglio la biologia dei recettori delle cellule T e dell'MHC, degli autoantigeni e degli autoanticorpi presumibilmente coinvolti nella sclerosi multipla, della regolazione della risposta immunitaria e della genetica della demielinizzazione del SNC.

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