Una svolta nel trattamento del diabete: capire il meccanismo di regolazione del glucosio

Uno dei problemi più complessi per i pazienti con diabete di tipo 2 è rappresentato dagli elevati livelli di glicemia a digiuno. Questo perché i pazienti con insulino-resistenza iniziano a produrre glucosio nel fegato, un processo ancora poco compreso dalla comunità scientifica. Ora, un articolo di revisione pubblicato su Trends in Endocrinology & Metabolism presenta i progressi più significativi nella comprensione di questo meccanismo e identifica nuovi target per lo sviluppo di farmaci contro il diabete di tipo 2, che l'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) definisce una delle pandemie del XXI secolo.

Lo studio e i suoi partecipanti

Lo studio è diretto dal Professor Manuel Vasquez-Carrera della Facoltà di Farmacia e Scienze Alimentari dell'Università di Barcellona, dall'Istituto di Biomedicina dell'UB (IBUB), dall'Istituto di Ricerca Sant Joan de Déu (IRSJD) e dal Centro di Ricerca Biomedica sul Diabete e le Malattie Metaboliche Associate (CIBERDEM). Allo studio partecipano anche gli esperti Emma Barroso, Javier Jurado-Aguilar e Xavier Palomer (UB-IBUB-IRJSJD-CIBERDEM) e il Professor Walter Wahli dell'Università di Losanna (Svizzera).

Obiettivi terapeutici nella lotta contro le malattie

Il diabete mellito di tipo 2 è una malattia cronica sempre più comune, in cui i livelli di glucosio circolante sono elevati a causa di una risposta insufficiente dell'organismo all'insulina. Può causare gravi danni agli organi e si stima che rimanga non diagnosticata in una percentuale significativa della popolazione colpita.

Nei pazienti, la via di sintesi del glucosio nel fegato (gluconeogenesi) è iperattivata, un fenomeno che può essere controllato con farmaci come la metformina. "Recentemente sono stati identificati nuovi fattori coinvolti nel controllo della gluconeogenesi epatica. Ad esempio, il nostro studio ha dimostrato che il fattore di crescita e differenziazione (GDF15) riduce i livelli delle proteine coinvolte nella gluconeogenesi epatica", afferma il Professor Manuel Vasquez-Carrera.

Per progredire nella lotta contro questa malattia, è inoltre necessario studiare vie metaboliche come il TGF-β, coinvolto nella progressione della disfunzione metabolica associata alla steatosi epatica (MASLD), che spesso coesiste con il diabete di tipo 2. "Il TGF-β svolge un ruolo importante nella progressione della fibrosi epatica ed è uno dei fattori più significativi che contribuiscono all'aumento della gluconeogenesi epatica e, quindi, al diabete di tipo 2", sottolinea Vasquez-Carrera.

Metformina: i misteri del farmaco più comune

I meccanismi d'azione della metformina, il farmaco più comunemente prescritto per il trattamento del diabete di tipo 2, che riduce la gluconeogenesi epatica, non sono ancora del tutto chiari. Recentemente, è stato scoperto che il farmaco riduce la gluconeogenesi attraverso l'inibizione del complesso IV della catena di trasporto degli elettroni mitocondriale, un meccanismo indipendente dagli effetti classici attraverso l'attivazione della proteina AMPK.

"L'inibizione dell'attività del complesso mitocondriale IV da parte della metformina (e non del complesso I, come si pensava in precedenza) riduce la disponibilità dei substrati necessari per la sintesi del glucosio nel fegato", osserva Vasquez-Carrera.

Prossimi passi

Il team guidato da Vasquez-Carrera sta proseguendo il suo lavoro di ricerca per decifrare i meccanismi attraverso i quali GDF15 può regolare la gluconeogenesi epatica. "Parallelamente, vogliamo sviluppare nuove molecole che aumentino i livelli circolanti di GDF15. Se disponiamo di potenti induttori di GDF15, saremo in grado di migliorare la glicemia nelle persone con diabete di tipo 2 riducendo la gluconeogenesi epatica e altre azioni di questa citochina", conclude il ricercatore.