Uno studio collega la depressione resistente al trattamento all'indice di massa corporea

Secondo uno studio del Vanderbilt Medical Center e del Massachusetts General Hospital, i fattori genetici contribuiscono in piccola ma significativa misura alla depressione grave che non risponde ai trattamenti standard.

L'ereditarietà della depressione resistente al trattamento (TRD) presenta una significativa sovrapposizione genetica con la schizofrenia, il disturbo da deficit di attenzione, le prestazioni cognitive, le abitudini legate all'alcol e al tabacco e l'indice di massa corporea (BMI), il che suggerisce una biologia condivisa e potenziali nuove strade per il trattamento.

Il rapporto, pubblicato sull'American Journal of Psychiatry, fornisce approfondimenti sulla genetica e sulla biologia alla base della TRD, supporta l'utilità di stimare la probabilità di malattia a partire da dati clinici per studi genomici e "pone le basi per futuri sforzi volti ad applicare i dati genomici allo sviluppo di biomarcatori e farmaci".

"Nonostante l'elevato numero di pazienti affetti da TRD, la biologia di questa patologia rimane poco compresa. Il nostro lavoro fornisce supporto genetico a nuove direzioni biologiche per indagare questo problema", ha affermato Douglas Ruderfer, Ph.D., professore associato di medicina (medicina genetica), psichiatria e informatica biomedica.

"Questo lavoro ci fornisce finalmente nuove direzioni, anziché limitarci a inventare sempre gli stessi antidepressivi per una patologia estremamente comune", ha affermato il dott. Roy Perlis, professore di psichiatria presso la Harvard Medical School e direttore del MGH Center for Experimental Drugs and Diagnostics.

Negli Stati Uniti, quasi 2 persone su 10 soffrono di depressione maggiore e circa un terzo di queste non risponde ai farmaci e alle terapie antidepressive. La TRD è associata a un rischio significativamente maggiore di suicidio.

Nonostante le prove che la resistenza al trattamento possa essere un tratto ereditario, l'"architettura genetica" di questa condizione resta poco chiara, in gran parte a causa della mancanza di una definizione concordata e rigorosa della resistenza al trattamento e della difficoltà di reclutare un numero sufficiente di soggetti da studiare.

Per superare questi ostacoli, i ricercatori hanno scelto una condizione surrogata: se una persona a cui era stato diagnosticato un disturbo depressivo maggiore avesse ricevuto una terapia elettroconvulsivante (TEC).

L'ECT applica una bassa tensione alla testa per indurre una crisi convulsiva generalizzata senza spasmi muscolari. Circa la metà dei pazienti con TRD risponde all'ECT, che si ritiene migliori i sintomi stimolando la "riprogrammazione" dei circuiti cerebrali dopo che sono stati interrotti dalla corrente elettrica.

Per garantire che lo studio avesse sufficiente "potenza", ovvero un numero sufficiente di pazienti, per produrre risultati affidabili, i ricercatori hanno sviluppato un modello di apprendimento automatico per prevedere, sulla base delle informazioni cliniche registrate nelle cartelle cliniche elettroniche (EHR), quali pazienti avessero maggiori probabilità di ricevere TEC.

I ricercatori hanno applicato il modello alle cartelle cliniche elettroniche (EHR) e alle biobanche del Mass General Brigham e del VUMC e hanno convalidato i risultati confrontando i casi previsti con i casi effettivi di ECT identificati tramite il Geisinger Health System in Pennsylvania e il Million Veteran Program del Dipartimento per gli affari dei veterani degli Stati Uniti.

Oltre 154.000 pazienti provenienti da quattro sistemi sanitari con cartelle cliniche e genotipi, ovvero sequenze dei loro campioni di DNA, sono stati inclusi in uno studio di associazione genomica in grado di identificare associazioni genetiche con condizioni di salute (in questo caso, un marcatore per TRD).

Lo studio ha identificato geni raggruppati in due loci su cromosomi diversi che erano significativamente correlati con la probabilità di ECT prevista dal modello. Il primo locus si sovrapponeva a una regione cromosomica precedentemente riportata associata all'indice di massa corporea (BMI).

L'associazione ECT-BMI era inversa, con i pazienti di peso inferiore che presentavano un rischio maggiore di resistenza al trattamento.

Questa scoperta è supportata da una ricerca che ha dimostrato che i pazienti affetti da anoressia nervosa, un disturbo alimentare caratterizzato da un peso estremamente basso, hanno maggiori probabilità di essere resistenti al trattamento per la depressione comorbida rispetto a quelli con un BMI più elevato.

Un altro locus legato all'ECT indica un gene altamente espresso nelle regioni cerebrali che regolano il peso corporeo e l'appetito. Questo gene è stato recentemente collegato anche al disturbo bipolare, un grave disturbo psichiatrico.

Sono attualmente in corso ampi studi per raccogliere decine di migliaia di casi di TEC per studi caso-controllo.

Secondo i ricercatori, la conferma del legame tra il marcatore ECT per la TRD e i complessi percorsi metabolici alla base dell'assunzione di cibo, del mantenimento del peso e dell'equilibrio energetico potrebbe aprire la strada a nuovi e più efficaci trattamenti per il disturbo depressivo maggiore.