Uno studio collega la depressione resistente al trattamento al BMI

Secondo uno studio condotto presso il Vanderbilt Medical Center e il Massachusetts General Hospital, i fattori genetici contribuiscono in modo piccolo ma significativo alla depressione grave che non risponde al trattamento standard.

L'ereditarietà della depressione resistente al trattamento (TRD) ha una significativa sovrapposizione genetica con la schizofrenia, disturbo da deficit di attenzione, prestazioni cognitive, abitudini di alcol e tabacco e indice di massa corporea (BMI), che indicano biologia condivisa e potenziali nuove opzioni di trattamento.

Il rapporto, pubblicato sull'American Journal of Psychiatry, fornisce informazioni sulla genetica e sulla biologia alla base della TRD, supporta l'utilità di stimare la probabilità della malattia dai dati clinici per la ricerca genomica ricerca e "getta le basi per gli sforzi futuri volti ad applicare i dati genomici allo sviluppo di biomarcatori e farmaci".

"Nonostante l'elevato numero di pazienti affetti da TRD, la biologia rimane poco conosciuta. Il nostro lavoro fornisce supporto genetico per nuove vie biologiche di indagine su questo problema", ha affermato Douglas Ruderfer, Ph.D., assistente professore di medicina ( medicina genetica), psichiatria e informatica biomedica.

"Questo lavoro ci offre finalmente nuove direzioni invece di limitarci a inventare sempre gli stessi antidepressivi per una condizione estremamente comune", ha affermato Roy Perlis, MD, professore di psichiatria alla Harvard Medical School e direttore del Center for Farmaci sperimentali e diagnostica MGH.

Quasi 2 persone su 10 negli Stati Uniti soffrono di depressione grave e circa un terzo di loro non risponde ai farmaci antidepressivi e alle terapie. La TRD è associata a un rischio di suicidio significativamente aumentato.

Nonostante l'evidenza che la resistenza al trattamento possa essere un tratto ereditario, l'"architettura genetica" di questa condizione rimane poco chiara, principalmente a causa della mancanza di una definizione coerente e rigorosa di resistenza al trattamento e della difficoltà di reclutare un numero sufficiente di soggetti di studio.

Per superare questi ostacoli, i ricercatori hanno scelto una condizione surrogata: se una persona con diagnosi di disturbo depressivo maggiore riceveva una terapia elettroconvulsivante (ECT).

L'ECT applica un basso voltaggio alla testa per indurre una crisi generalizzata senza crampi muscolari. Circa la metà dei pazienti affetti da TRD risponde all'ECT, che si ritiene possa migliorare i sintomi stimolando il "ricablaggio" dei circuiti cerebrali dopo che sono stati interrotti da una scossa elettrica.

Per garantire che lo studio avesse sufficiente "potenza" o un numero sufficiente di pazienti per produrre risultati affidabili, i ricercatori hanno sviluppato un modello di apprendimento automatico per prevedere, sulla base delle informazioni cliniche registrate nelle cartelle cliniche elettroniche (EHR), quali pazienti sarebbero stati più probabilmente per ricevere ECT.

I ricercatori hanno applicato il modello alle cartelle cliniche elettroniche e alle biobanche del Mass General Brigham e del VUMC e hanno convalidato i risultati confrontando i casi previsti con i casi effettivi di ECT identificati attraverso il Geisinger Health System in Pennsylvania e il Million Veteran Program del Dipartimento degli affari dei veterani degli Stati Uniti.

Più di 154.000 pazienti provenienti da quattro sistemi sanitari con cartelle cliniche e genotipi, o sequenze, dei loro campioni di DNA sono stati inclusi in uno studio di associazione sull'intero genoma in grado di identificare associazioni genetiche con condizioni di salute (in questo caso, un marcatore per TRD ).

Lo studio ha identificato geni raggruppati in due loci su cromosomi diversi che erano significativamente correlati con la probabilità di ECT prevista dal modello. Il primo locus si sovrapponeva a una regione cromosomica precedentemente segnalata associata all'indice di massa corporea (BMI).

L'associazione ECT-BMI è stata invertita: i pazienti con peso inferiore avevano un rischio maggiore di resistenza al trattamento.

Questa scoperta è supportata da una ricerca che ha dimostrato che i pazienti con anoressia nervosa, un disturbo alimentare caratterizzato da un peso corporeo estremamente basso, hanno maggiori probabilità rispetto a quelli con un BMI più elevato sarà resistente al trattamento per la depressione in comorbilità.

Un altro locus associato all'ECT punta a un gene altamente espresso nelle regioni del cervello che regolano il peso corporeo e l'appetito. Recentemente, questo gene è stato collegato anche al disturbo bipolare, una grave malattia psichiatrica.

Attualmente sono in corso studi di grandi dimensioni per raccogliere decine di migliaia di casi di ECT per studi caso-controllo.

Confermare il legame tra il marcatore ECT per TRD e le complesse vie metaboliche alla base dell'assunzione di cibo, del mantenimento del peso e dell'equilibrio energetico potrebbe aprire la porta a trattamenti nuovi e più efficaci per il disturbo depressivo maggiore, affermano i ricercatori.