Antidepressivi

Gli antidepressivi sono un gruppo di farmaci psicotropi che comprende farmaci sintetici con diverse strutture chimiche e farmaci di origine naturale (ad esempio, derivati dell'erba di San Giovanni).

Nel corso di quasi mezzo secolo di utilizzo clinico degli antidepressivi, sono stati utilizzati vari approcci metodologici per sistematizzarli.

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Classificazione farmacodinamica

Si basa sull'idea che gli effetti degli antidepressivi riflettano il risultato dell'impatto sui vari sistemi neurotrasmettitoriali. In base al meccanismo d'azione principale, i farmaci sono suddivisi nei seguenti gruppi:

1. Inibitori dell'assorbimento presinaptico dei neurotrasmettitori.
2. Bloccanti delle vie metaboliche per la distruzione delle neuroammine.
3. Attivatori della ricaptazione della serotonina.
4. Antidepressivi con meccanismo d'azione recettoriale.

Questa suddivisione è piuttosto arbitraria, poiché riflette solo l'azione farmacologica primaria dell'antidepressivo. Ai fini pratici, è importante una valutazione complessiva del profilo farmacologico del farmaco, che comprenda sia il punto principale del suo utilizzo sia la natura del suo effetto sugli altri recettori.

Di seguito è riportata una descrizione dei gruppi di antidepressivi non solo registrati nella Federazione Russa, ma anche di quelli utilizzati nelle cliniche straniere. La descrizione di questi ultimi è effettuata allo scopo di informare i medici sui vantaggi e gli svantaggi di un particolare farmaco dell'arsenale moderno di antidepressivi.

Classificazione mista degli antidepressivi

La classificazione fu creata a metà del secolo scorso e prevedeva la suddivisione dei farmaci in due gruppi principali: inibitori irreversibili delle MAO e TA. Ebbe un certo significato clinico, poiché in quella fase dello sviluppo della psichiatria si dimostrò che le depressioni endogene gravi venivano trattate meglio con i diuretici tiazidici e, nelle depressioni nevrotiche, la somministrazione di inibitori delle MAO risultava più efficace. Pertanto, utilizzava contemporaneamente due principi di suddivisione dei farmaci, ovvero la loro struttura chimica e la natura dell'effetto terapeutico. Attualmente, ha un significato più storico, sebbene abbia inizialmente definito i principi fondamentali per la successiva differenziazione degli antidepressivi.

Classificazione degli antidepressivi in base alla struttura chimica

Dal punto di vista clinico, è poco informativo, poiché non fornisce alcuna idea né dell'efficacia né degli effetti collaterali della terapia antidepressiva. Tuttavia, è di grande importanza per la sintesi di nuovi agenti, tenendo conto delle loro caratteristiche stereochimiche. Un esempio è l'isolamento dell'escitalopram, che è incluso nella molecola del citalopram insieme all'enantiomero R. Dopo l'eliminazione dell'R-citalopram, si è ottenuto un effetto più potente del nuovo antidepressivo sulla ricaptazione della serotonina, con conseguente maggiore efficacia clinica e migliore tollerabilità rispetto al suo predecessore. La creazione di questo farmaco ha permesso ai ricercatori di parlare di "modulazione allosterica", potenziando l'effetto antidepressivo, con l'assegnazione di una classe speciale di antidepressivi: gli inibitori allosterici della ricaptazione della serotonina.

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Inibitori dell'assorbimento presinaptico dei neurotrasmettitori

Attualmente, questi antidepressivi sono i più ampiamente utilizzati nella pratica clinica. La prima ipotesi che spiega il meccanismo dell'attività antidepressiva dell'imipramina, capostipite di questo gruppo, ne ha evidenziato l'effetto sui sistemi adrenergici. Questa ipotesi è stata ulteriormente sviluppata nel lavoro di J. Glowinski e J. Axelrod (1964), i quali hanno dimostrato che l'imipramina inibisce la ricaptazione della noradrenalina nelle terminazioni delle fibre nervose presinaptiche, il che porta a un aumento della quantità di mediatore nella fessura sinaptica. Successivamente, si è scoperto che l'imipramina inibisce non solo la ricaptazione della noradrenalina, ma anche quella della serotonina.

In quegli stessi anni, furono fatti i primi tentativi di individuare una correlazione tra gli effetti clinici e il profilo farmacologico dei primi antidepressivi. Si ipotizzò che il blocco della ricaptazione della serotonina, accompagnato dal suo accumulo, portasse a un miglioramento dell'umore, mentre il blocco della ricaptazione della noradrenalina fosse correlato a un aumento dell'attività. Tuttavia, sulla base delle ipotesi iniziali, era difficile spiegare il fatto che l'effetto farmacologico (aumento del livello di neurotrasmettitori) degli antidepressivi si verificasse quasi immediatamente, mentre l'effetto terapeutico si manifestasse solo dopo 2-3 settimane. Successivamente, si scoprì che l'effetto terapeutico degli antidepressivi era associato non tanto al fenomeno di inibizione della ricaptazione dei neurotrasmettitori, quanto a una modifica della sensibilità dei recettori sinaptici ad essi. Ciò segnò l'inizio dello sviluppo di ipotesi adattative sull'effetto terapeutico degli antidepressivi. Studi hanno dimostrato che l'uso cronico della maggior parte degli antidepressivi causa una serie di alterazioni nelle membrane postsinaptiche, come una diminuzione della densità dei recettori serotoninergici 5-HT2 e α2-adrenergici, un aumento del numero di recettori GABAergici, ecc. Uno dei nuovi concetti suggerisce che la depressione sia il risultato di un'interruzione delle reti neurali e che il ruolo degli antidepressivi sia quello di migliorare i processi informativi nelle reti danneggiate. La base del danno a queste reti è una violazione dei processi di neuroplasticità. Pertanto, si è scoperto che l'uso a lungo termine di antidepressivi aumenta lo sviluppo di nuovi neuroni nell'ippocampo e in altre parti del sistema limbico del cervello. Queste osservazioni sono particolarmente importanti per comprendere la causa della peculiare azione degli antidepressivi quando vengono prescritti, indipendentemente dal tipo di farmaco: la risposta cellulare è ritardata nel tempo, il che spiega il motivo della risposta ritardata alla terapia antidepressiva.

Dopo la scoperta dell'imipramina, la sintesi di nuovi farmaci ha seguito la strada della creazione di farmaci con una struttura chimica simile, che ancora oggi vengono tradizionalmente chiamati antidepressivi triciclici.

Esistono differenze terminologiche nella letteratura in lingua inglese e russa. Pertanto, nella letteratura russa, il termine "antidepressivi triciclici" (TA) si riferisce agli antidepressivi con una sola struttura triciclica, mentre nella letteratura in lingua inglese il gruppo TA include farmaci con struttura sia triciclica che tetraciclica. Questo approccio è in una certa misura artificioso, poiché i farmaci con struttura triciclica e tetraciclica differiscono non solo nella struttura chimica, ma anche nel loro meccanismo d'azione. Ad esempio, l'antidepressivo tetraciclico mianserina ha un meccanismo d'azione unico, in base al quale aumenta il rilascio di noradrenalina bloccando i recettori α2-adrenergici presinaptici.

Successivamente, con l'accumularsi dell'esperienza nell'uso clinico, lo sviluppo di farmaci è avvenuto tenendo conto della loro selettività, ovvero della capacità di influenzare selettivamente determinati recettori. Inibitori non selettivi della ricaptazione dei neurotrasmettitori.

Gli antidepressivi triciclici classici, a seconda del numero di gruppi metilici sulla porzione azotata - la catena laterale - si dividono in ammine secondarie e terziarie. Le ammine terziarie includono amitriptilina, imipramina e clomipramina; le ammine secondarie includono nortriptilina e desipramina. Si ritiene che le ammine terziarie abbiano una maggiore affinità per i recettori della serotonina, mentre le ammine secondarie hanno una maggiore affinità per i recettori noradrenergici. La clomipramina ha il maggiore effetto sulla ricaptazione della serotonina tra i classici antidepressivi triciclici. Tutti i farmaci correlati alle ammine terziarie hanno approssimativamente lo stesso effetto sulla ricaptazione della noradrenalina. Alcuni autori ritengono opportuno isolare gli antidepressivi triciclici con azione prevalentemente serotoninergica (S-TA) e noradrenergica (N-TA). Secondo SN Secondo Mosolova (1995), il significato clinico di tale suddivisione è discutibile, e ciò è dovuto non solo al fatto che i sistemi noradrenergico e serotoninergico sono strettamente correlati tra loro, ma anche al fatto che la maggior parte degli antidepressivi transmembrana (TA) non è selettiva e blocca l'assorbimento presinaptico di noradrenalina e serotonina in modo quasi uguale. Ciò è confermato dal fatto che le ammine terziarie vengono metabolizzate nell'organismo in ammine secondarie. I metaboliti attivi di questi farmaci - desipramina, nortriptilina e desmetilclomipramina, che influenzano la trasmissione della noradrenalina - partecipano all'effetto antidepressivo integrale del farmaco. Pertanto, la maggior parte degli antidepressivi transmembrana (TA) tradizionali sono farmaci che influenzano sia la ricaptazione della serotonina che della noradrenalina. Tutti i rappresentanti di questo gruppo di antidepressivi hanno un effetto molto insignificante sulla ricaptazione della dopamina. Allo stesso tempo, sono composti con un ampio profilo neurochimico e sono in grado di causare numerosi effetti farmacodinamici secondari. Possono influenzare non solo l'assorbimento delle monoammine, ma anche i recettori colinergici muscarinici centrali e periferici, gli α2-adrenorecettori e i recettori dell'istamina, che sono associati alla maggior parte degli effetti collaterali della terapia.

Gli effetti collaterali degli antidepressivi triciclici classici sono vari.

All'azione anticolinergica periferica dell'TA sono associati secchezza delle fauci, midriasi, aumento della pressione intraoculare, disturbi dell'accomodazione, tachicardia, stitichezza (fino all'ileo paralitico) e ritenzione urinaria.

A questo proposito, i farmaci sono controindicati in caso di glaucoma e iperplasia prostatica. Gli effetti anticolinergici periferici sono dose-dipendenti e scompaiono con la riduzione della dose del farmaco.

L'effetto anticolinergico centrale di questi antidepressivi è associato al possibile sviluppo di delirio e convulsioni durante l'assunzione. Questi effetti collaterali hanno anche un effetto dose-dipendente. In particolare, il rischio di sviluppare delirio aumenta con concentrazioni ematiche di amitriptilina superiori a 300 ng/ml e si verifica significativamente più frequentemente quando la concentrazione raggiunge i 450 ng/ml durante l'assunzione di amitriptilina. Gli effetti anticolinergici possono anche contribuire allo sviluppo di tachicardia.

L'effetto sedativo è associato al blocco dei recettori dell'istamina H1 da parte di questi antidepressivi. Può essere utilizzato per trattare i disturbi del sonno associati alla depressione, ma la sonnolenza diurna spesso complica la terapia e induce i pazienti ad avere un atteggiamento negativo nei confronti dell'assunzione di farmaci. I farmaci con effetto sedativo sono appropriati per i pazienti con ansia grave nelle fasi iniziali della terapia, ma nelle fasi successive, un'eccessiva sedazione rende difficile valutare adeguatamente le condizioni del paziente.

Gli AT classici presentano una cardiotossicità pronunciata, che si manifesta con disturbi della conduzione nel nodo atrioventricolare e nei ventricoli del cuore (effetto simile alla chinina), aritmie e riduzione della contrattilità miocardica.

Con l'uso prolungato dell'AT classica è possibile un aumento dell'appetito e, di conseguenza, un aumento del peso corporeo, il che aumenta il rischio, già elevato, di sviluppare una sindrome metabolica nella depressione.

Un motivo serio per cui si dovrebbe essere molto cauti nel prescrivere TA classico è la frequenza di suicidi completati associati a overdose di farmaci. La letteratura ha evidenziato un legame diretto tra l'uso di questi farmaci e l'esito fatale dei tentativi di suicidio.

Gli effetti collaterali della terapia richiedono cautela nella prescrizione di TA classica. Secondo i moderni standard di terapia della depressione sviluppati dagli esperti dell'OMS, questi farmaci non sono farmaci di prima linea e il loro uso è raccomandato solo in ambito ospedaliero per due motivi. In primo luogo, a causa di un gran numero di effetti collaterali diversi. In secondo luogo, quando si prescrive TA classica, è necessaria la titolazione del dosaggio. Prima di prescrivere questi farmaci, i pazienti devono sottoporsi a una visita medica per escludere disturbi somatici clinicamente significativi. Dato il pronunciato effetto cardiotossico, è necessario un ECG prima di prescrivere farmaci di questo gruppo. I pazienti con un intervallo QT superiore a 450 ms rappresentano un gruppo a rischio per lo sviluppo di complicanze a carico del sistema cardiovascolare, quindi l'uso di questi farmaci è indesiderato; anche la presenza di glaucoma o adenoma prostatico è una controindicazione alla prescrizione di TA classica.

Gli SSRI sono un gruppo di farmaci eterogenei nella struttura chimica (composti mono-, di- e multiciclici), ma con un meccanismo d'azione comune. L'attività antidepressiva degli SSRI è stata dimostrata in numerosi studi controllati. Gli SSRI hanno trovato ampia applicazione non solo nel trattamento della depressione, ma anche nel trattamento dei disturbi dello spettro depressivo (disturbo ossessivo-compulsivo, disturbi d'ansia e fobia, fobia sociale, ecc.). Nella moderna pratica clinica globale, gli SSRI sono farmaci di prima linea nel trattamento della depressione. Questo gruppo comprende 6 antidepressivi: fluoxetina, fluvoxamina, sertralina, paroxetina, citalopram, escitalopram.

La fluoxetina ha il più forte effetto inibitorio sui recettori 5-HT2c tra tutti gli SSRI. L'inibizione di questi recettori influenza l'attività dei sistemi noradrenalina e dopaminergica. Questo effetto determina le proprietà attivanti del farmaco, che si esprimono in misura maggiore rispetto ad altri SSRI. Dal punto di vista clinico, questo effetto può essere definito incerto. Da un lato, l'effetto del farmaco sui recettori 5-HT2c può causare insonnia, aumento dell'ansia e sviluppo di agitazione. Dall'altro, questo effetto farmacologico è auspicabile nei pazienti con ipersonnia, inibizione e depressione apatoanergica.

La sertralina, a differenza di altri antidepressivi di questo gruppo, ha la capacità di bloccare la ricaptazione della dopamina, ma in modo più debole rispetto all'inibizione della ricaptazione della serotonina. L'effetto sulla ricaptazione della dopamina si verifica quando il farmaco viene utilizzato ad alte dosi. L'affinità per i recettori della dopamina è la sua capacità di causare sintomi extrapiramidali. La sertralina è efficace nel trattamento della depressione malinconica, prolungata e psicotica.

La fluvoxamina ha un effetto clinico unico, che può essere spiegato dalle sue proprietà farmacodinamiche secondarie, in particolare l'effetto sui recettori D1, associati alla stimolazione dell'attività cognitiva. Pertanto, la fluvoxamina può essere considerata un farmaco di scelta nel trattamento della depressione nei pazienti anziani, accompagnata da grave deterioramento cognitivo. Inoltre, l'effetto positivo sui processi cognitivi e sulla memoria ne rende consigliabile l'uso nei pazienti impegnati in attività mentali.

La paroxetina è l'inibitore più potente della ricaptazione della serotonina e inibisce la ricaptazione della noradrenalina in modo più marcato rispetto ad altri SSRI. Questo effetto non è così pronunciato nella paroxetina come nell'amitriptilina. Il farmaco, rispetto ad altri SSRI, ha anche la più alta affinità per i recettori muscarinici. Pertanto, durante l'uso di paroxetina, si verificano più spesso stitichezza, ritenzione urinaria e tendenza all'aumento di peso. Inoltre, ha un effetto sedativo più forte rispetto ad altri, che può essere utilizzato nel trattamento di pazienti con ansia grave.

Il citalopram ha la più alta affinità per i recettori dell'istamina H1 rispetto ad altri SSRI. L'affinità del farmaco per i recettori H1, ad esempio, è oltre 100 volte maggiore di quella della fluvoxamina. Ciò è correlato alla capacità del citalopram di aumentare il desiderio di carboidrati e quindi contribuire allo sviluppo dell'obesità.

L'escitalopram è l'enantiomero S attivo del citalopram. L'escitalopram ha un meccanismo d'azione leggermente diverso rispetto ad altri antidepressivi serotoninergici: interagisce non solo con il sito di legame primario della proteina trasportatrice della serotonina, ma anche con il sito secondario (allosterico), il che porta a un blocco più rapido, potente e persistente della ricaptazione della serotonina grazie all'effetto modulante del legame allosterico. Allo stesso tempo, l'escitalopram è caratterizzato da una minore affinità per i recettori H1 dell'istamina rispetto al citalopram.

Gli effetti collaterali degli SSRI sono associati all'effetto sulla trasmissione della serotonina. I recettori della serotonina sono ampiamente presenti nel sistema nervoso centrale e periferico, nonché in organi e tessuti (muscolatura liscia dei bronchi, tratto gastrointestinale, pareti vascolari, ecc.). Gli effetti collaterali più comuni sono disturbi gastrointestinali: nausea, meno frequentemente vomito, diarrea (dovuta all'eccessiva stimolazione dei recettori 5-HT3 del sottotipo 3 della serotonina). Questi disturbi si verificano molto spesso (nel 25-40% dei casi) nelle fasi iniziali della terapia e sono transitori. Per ridurre la probabilità che si verifichino, si raccomanda di iniziare la terapia con basse dosi giornaliere di farmaco, per poi aumentarle gradualmente entro il 4°-5° giorno di trattamento.

L'eccitazione dei recettori della serotonina può essere accompagnata da tremore, iperreflessia, compromissione della coordinazione dei movimenti, disartria e cefalea. Circa il 30% dei pazienti che assumono SSRI (in particolare paroxetina e sertralina) manifesta disfunzione sessuale, che si manifesta con indebolimento dell'erezione, eiaculazione ritardata, anorgasmia parziale o completa, che spesso porta al rifiuto di proseguire la terapia. Questi eventi avversi sono anche dose-dipendenti e, quando si verificano, si raccomanda una riduzione del dosaggio del farmaco.

La complicanza più pericolosa della terapia con questi antidepressivi è la "sindrome serotoninergica". Secondo S.N. Mosolov et al. (1995), le manifestazioni iniziali della sindrome serotoninergica interessano principalmente il sistema gastrointestinale e nervoso. Inizialmente si manifestano brontolii, coliche addominali, flatulenza, feci molli, nausea, meno frequentemente vomito e altri fenomeni dispeptici. I sintomi neurologici includono sintomi extrapiramidali (tremore, disartria, irrequietezza, ipertonia muscolare), iperreflessia e spasmi mioclonici, che di solito iniziano nei piedi e si diffondono in tutto il corpo. Possono verificarsi disturbi del movimento sotto forma di atassia (rilevata mediante test). Sebbene gli antidepressivi serotoninergici non abbiano praticamente alcun effetto sul sistema cardiovascolare e siano persino in grado di rallentare la frequenza cardiaca, con lo sviluppo della sindrome serotoninergica si osservano spesso tachicardia e aumento della pressione sanguigna.

Con il peggioramento delle condizioni generali, molti pazienti sviluppano uno stato simil-maniacale (da non confondere con una possibile inversione affettiva) con fuga di idee, difficoltà di parola accelerata, disturbi del sonno, iperattività e talvolta confusione e sintomi di disorientamento. Lo stadio finale della sindrome serotoninergica ricorda molto il quadro clinico della SNM: aumento repentino della temperatura corporea, sudorazione profusa, aspetto a maschera e untuosità del viso. Il decesso avviene per disturbi cardiovascolari acuti. Un decorso così maligno è estremamente raro (sono stati descritti casi isolati con una combinazione di SSRI e inibitori delle MAO), ma i caratteristici disturbi gastrointestinali e neurologici sono abbastanza comuni con la terapia combinata con farmaci serotoninergici e, secondo alcuni dati, in combinazione con inibitori delle MAO in quasi la metà dei pazienti.

Se si verifica la sindrome serotoninergica, il farmaco deve essere sospeso immediatamente e al paziente devono essere prescritti farmaci antiserotoninergici: beta-bloccanti (propranololo), benzodiazepine, ecc.

Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina sono anche chiamati farmaci a doppia azione. Si tratta di agenti il cui meccanismo d'azione, come quello degli inibitori della ricaptazione della serotonina (TA) classici, è associato alla capacità di inibire la ricaptazione di due neurotrasmettitori, ma in termini di profilo di tollerabilità sono più vicini agli SSRI. Nel corso degli studi clinici, si sono dimostrati antidepressivi con spiccata attività timoanalettica.

La venlafaxina non ha affinità per i recettori M-colinergici, α-adrenergici o H1. Ha un ampio spettro terapeutico. Il blocco della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina è dose-dipendente. L'uso di dosi elevate del farmaco comporta il rischio di aumento della pressione arteriosa. La sindrome da astinenza si verifica spesso quando la venlafaxina viene interrotta.

La duloxetina, come la venlafaxina, non ha un'affinità significativa per i recettori M-colinergici, α-adreno- o β-. In termini di effetto sulla trasmissione della noradrenalina, supera significativamente altri farmaci di questo gruppo. Il potente effetto sul metabolismo della noradrenalina determina il profilo di tollerabilità meno favorevole della venlafaxina rispetto agli SSRI, a causa del rischio di sviluppare attacchi di tachicardia e aumento della pressione sanguigna.

Il milnacipran ha un effetto più potente sulla trasmissione della noradrenalina che sulla serotonina. A dosi minime (50 mg/die), il milnacipran agisce come inibitore selettivo della ricaptazione della noradrenalina, ma con dosi più elevate si aggiunge un effetto serotoninergico. Come altri inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina, il milnacipran non ha affinità per i recettori M-colinergici, α-adreno- o H1, ecc. In termini di profilo degli effetti collaterali, il milnacipran è simile agli SSRI, ma vertigini, aumento della sudorazione e ritenzione urinaria sono più frequenti.

Bloccanti del percorso metabolico della neuroammina (inibitori delle monoamino ossidasi)

La MAO è un enzima specifico che catalizza la deaminazione ossidativa delle monoammine e svolge un ruolo chiave nel metabolismo e nell'inattivazione di serotonina, noradrenalina e, parzialmente, dopamina. Il meccanismo d'azione degli inibitori delle MAO consiste nel bloccare questo enzima, con conseguente rallentamento della degradazione metabolica dei neurotrasmettitori monoamminici, con aumento del loro contenuto intracellulare e del rilascio presinaptico. L'effetto inibitorio è già evidente con la singola assunzione del farmaco. Gli inibitori delle MAO causano anche la deaminazione di beta-feniletilammina, dopamina e tiramina, che entrano nell'organismo con il cibo. L'interruzione della deaminazione della tiramina da parte di inibitori irreversibili non selettivi delle MAO porta alla cosiddetta sindrome del formaggio (o della tiramina), che si manifesta con lo sviluppo di una crisi ipertensiva in seguito al consumo di alimenti ricchi di tiramina (formaggio, panna, carni affumicate, legumi, birra, caffè, vini rossi, lievito, cioccolato, fegato di manzo e di pollo, ecc.). In caso di assunzione di inibitori irreversibili non selettivi delle MAO, questi prodotti devono essere esclusi dalla dieta.

Gli inibitori delle MAO si dividono in due gruppi:

• inibitori MAO irreversibili non selettivi (nialamide);
• inibitori selettivi reversibili delle MAO (pirlindol, moclobemide, befol, tetrindolo).

L'esperienza clinica, che ha confermato la gravità e la potenziale pericolosità degli effetti collaterali degli inibitori MAO irreversibili (epatotossicità, potenziamento degli effetti pressori della tiramina), associati a un'inibizione a lungo termine, crescente con l'assunzione o irreversibile dell'attività enzimatica, ha richiesto l'abbandono dell'uso diffuso di farmaci di questa serie. Attualmente, sono considerati solo farmaci di seconda linea.

Gli inibitori selettivi reversibili delle MAO presentano un'elevata attività antidepressiva, una buona tollerabilità e una minore tossicità. Sono considerati efficaci quanto gli inibitori delle MAO (TA) e gli SSRI, ma leggermente meno efficaci degli inibitori irreversibili delle MAO. Tra gli effetti collaterali di questi farmaci, è importante segnalare lieve secchezza delle fauci, tachicardia e dispepsia; in rari casi possono verificarsi vertigini, mal di testa, ansia, irrequietezza e reazioni allergiche cutanee. Esiste un rischio elevato di sviluppare una sindrome serotoninergica quando si associano inibitori delle MAO ad altri antidepressivi che aumentano i livelli di serotonina: SSRI, TA, specifici antidepressivi serotoninergici. Per prevenire lo sviluppo di gravi effetti avversi, è necessario osservare un intervallo di tempo tra la prescrizione di farmaci serotoninergici e la somministrazione, che dipende dall'emivita dei farmaci utilizzati, ma non inferiore a 2 settimane prima e dopo la prescrizione di inibitori irreversibili delle MAO. Quando si utilizzano inibitori delle MAO dopo la fluoxetina, l'intervallo di sospensione del farmaco viene aumentato a 4 settimane. Quando si prescrivono farmaci serotoninergici dopo l'assunzione di moclobemide, un inibitore reversibile delle MAO, la durata può essere ridotta a 3 giorni. Le restrizioni dietetiche sui prodotti contenenti tiramina quando si utilizzano inibitori reversibili delle MAO non sono così rigide, ma dipendono dal dosaggio del farmaco. Pertanto, quando si utilizza moclobemide a dosi superiori a 900 mg/die, il rischio di interazioni con la tiramina diventa clinicamente significativo.

Il Pirlindol (Pirazidol) è un antidepressivo nazionale sviluppato più di 30 anni fa congiuntamente da farmacologi e psichiatri dell'Istituto di Ricerca di Psichiatria del Ministero della Salute della Federazione Russa. Per quasi 20 anni, il farmaco è stato utilizzato con successo per trattare la depressione, fino a quando la sua produzione non è stata interrotta a causa della crisi economica. Dopo una pausa di dieci anni, la produzione è ripresa nel 2002.

Questo farmaco è uno dei primi rappresentanti degli inibitori selettivi reversibili delle MAO. In base alla sua struttura chimica, appartiene al gruppo degli antidepressivi tetraciclici. Il pirlindol presenta un meccanismo d'azione originale, in grado di inibire simultaneamente l'attività delle MAO e bloccare le vie di degradazione metabolica delle monoammine, deaminando selettivamente serotonina e adrenalina. Agendo in questo modo sui meccanismi neurochimici della depressione attualmente noti, il farmaco esplica le sue proprietà antidepressive.

Il pirlindolo viene assorbito rapidamente, ma l'assorbimento è rallentato dall'assunzione di cibo. La biodisponibilità è del 20-30%. Oltre il 95% del farmaco si lega alle proteine plasmatiche. La principale via metabolica è quella renale. La farmacocinetica del pirlindolo non mostra una dipendenza lineare dalla dose. L'emivita varia da 1,7 a 3,0 ore.

I risultati della ricerca scientifica nei primi due decenni successivi alla creazione del pirlindol hanno dimostrato la significativa unicità del farmaco. Questi studi hanno dimostrato l'indubbia efficacia del pirlindol in relazione ai sintomi depressivi, un inizio piuttosto rapido dell'effetto terapeutico e un'elevata sicurezza applicativa. Il pirlindol non superava gli antidepressivi di prima generazione in termini di potenza dell'effetto timoanalettico e risultava persino inferiore a questi, ma mostrava alcuni vantaggi dovuti al fatto che non causava un'esacerbazione dei sintomi psicotici, agitazione e inversione affettiva. L'effetto attivante del pirlindol era caratterizzato da un effetto delicato sui sintomi di inibizione e adinamia, senza portare ad aumento di ansia, agitazione e tensione. Un'ampia gamma di effetti terapeutici del farmaco sulle manifestazioni depressive è stata unanimemente riconosciuta, per cui il pirlindol è stato definito un farmaco dall'azione universale ed equilibrata. La caratteristica più interessante dell'azione antidepressiva del pirlindolo è stata la combinazione di un effetto attivante e contemporaneamente ansiolitico, in assenza di ipersedazione, sonnolenza e aumento dell'inibizione, notoriamente caratteristici dei diuretici tiazidici. La nota assenza di una netta dissociazione tra l'azione attivante e quella ansiolitica del pirlindolo ha determinato l'effetto terapeutico armonioso sui sintomi della depressione. Già all'inizio dello studio clinico del farmaco, è stato osservato il suo effetto dose-dipendente. L'uso del farmaco a dosi piccole e medie (75-125 mg/die) ha rivelato il suo effetto attivante più chiaramente, mentre con un aumento della dose (fino a 200 mg/die e oltre) la componente ansiolitica dell'azione è diventata più evidente.

Il ritorno del pirlindol nella pratica clinica ne ha confermato la domanda e la capacità di competere con i nuovi antidepressivi grazie alla quasi totale assenza di effetti collaterali anticolinergici, all'efficacia relativamente elevata e alla disponibilità. Dal punto di vista di un medico che si trova a dover scegliere un antidepressivo in una specifica situazione clinica, è importante che il pirlindol abbia una propria nicchia terapeutica, i cui confini si sono ampliati significativamente a causa della crescente diffusione di depressioni lievi e moderate con un quadro atipico e una prevalenza di disturbi ansioso-ipocondriaci. Sia gli psichiatri che gli internisti sono coinvolti nel trattamento di questi disturbi diffusi. La prescrizione del pirlindol è pienamente giustificata e offre la massima efficacia in caso di sindromi depressive vaghe, non sufficientemente definite o polimorfe, nonché in condizioni di instabilità con fluttuazioni nella profondità e variabilità delle componenti strutturali della depressione.

Negli studi condotti fino ad oggi, l'attività psicofarmacologica del pirlindol è stata valutata dal punto di vista del concetto di efficacia positiva e negativa, come inteso da AB Smulevich (2003). È stato dimostrato che nel trattamento delle depressioni non psicotiche, il pirlindol mostra un'efficacia affidabile nelle depressioni con una predominanza di efficacia positiva (sintomi vitali, ansiosi e senesto-ipocondriaci). Le depressioni con efficacia negativa (apatodinamica, depersonalizzazione) hanno risposto significativamente peggio al trattamento con pirlindol.

Oltre all'uso del farmaco in psichiatria generale, è stato dimostrato che il pirlindol può essere utilizzato con successo per alleviare i disturbi affettivi associati a un'ampia varietà di patologie degli organi interni, ad esempio nel trattamento delle depressioni vegetative e somatizzate. È stata dimostrata una buona tollerabilità del farmaco in associazione con patologie mentali e somatiche e la possibilità di associazione con la terapia di base. Il farmaco non presenta cardiotossicità, non influenza la pressione sanguigna e la frequenza cardiaca, non causa ipotensione ortostatica e mostra proprietà protettive in condizioni di ipossia tissutale dovuta a disturbi circolatori. Si osserva che il pirlindol non entra in interazioni clinicamente significative con i principali agenti cardiotropici utilizzati nel trattamento della cardiopatia coronarica.

Il trattamento con pirlindol di solito non è accompagnato dallo sviluppo di effetti avversi clinicamente significativi o sono molto rari rispetto a quelli osservati con l'uso di diuretici tiazidici e inibitori irreversibili delle MAO. Ipotensione ortostatica e aritmie cardiache di solito non sono osservate. Non si notano alterazioni della sfera sessuale tipiche di alcuni antidepressivi. Gli effetti anticolinergici come sonnolenza e sedazione sono molto rari. Allo stesso tempo, la somministrazione di pirlindol di solito non porta a un aumento o allo sviluppo di insonnia e agitazione e raramente causa disturbi gastrointestinali. Il pirlindol è incompatibile con altri inibitori delle MAO, compresi farmaci con attività simile (furazolidone, procarbazina, selegilina). Quando il pirlindol viene utilizzato insieme ad adrenomimetici e prodotti contenenti tiramina, è possibile un aumento dell'effetto pressorio. Non è consigliabile assumere pirlindol e ormoni tiroidei contemporaneamente a causa del rischio di sviluppare ipertensione arteriosa. Il pirlindol ha la capacità di potenziare l'effetto degli analgesici. L'uso di pirlindol contemporaneamente a diuretici tiazidici e SSRI è indesiderato, poiché possono verificarsi sintomi di iperattività serotoninergica, ma il loro uso è consentito subito dopo l'interruzione del pirlindol. È stato dimostrato che il piracetam potenzia l'effetto del pirlindol, così come di altri antidepressivi, il che può essere importante nella strategia terapeutica contro la depressione resistente. Quando si combina il pirlindol con il diazepam, l'effetto sedativo del diazepam si indebolisce senza ridurre il suo effetto ansiolitico, mentre le proprietà anticonvulsivanti del diazepam addirittura aumentano. Questa interazione tra pirlindol e diazepam può essere utilizzata per ridurre gli effetti collaterali della terapia con benzodiazepine.

Pirlindol viene prescritto per via orale in compresse da 25 o 50 mg. La dose giornaliera iniziale è di 50-100 mg, che viene gradualmente aumentata fino a 150-300 mg/die, sotto il controllo dell'effetto clinico e della tollerabilità. Per il trattamento della depressione lieve e moderata, una dose giornaliera di 100-200 mg è solitamente sufficiente; negli stati depressivi più gravi, la dose del farmaco può essere aumentata a 250-300 mg/die. La dose massima giornaliera è di 400 mg. L'efficacia del trattamento può essere valutata dopo 3-4 settimane di somministrazione. In caso di risultato positivo, la terapia preventiva deve essere continuata per 4-6 mesi. Il farmaco viene interrotto dopo una graduale riduzione della dose nell'arco di un mese, sotto il controllo dello stato mentale, per evitare lo sviluppo di sindrome da astinenza con sintomi vegetativi (nausea, anoressia, cefalea, vertigini).

Studi tossicologici hanno dimostrato l'assenza di effetti tossici potenzialmente pericolosi del pirlindolo anche con l'uso prolungato di dosi superiori a quelle terapeutiche. Non sono state rilevate proprietà mutagene, cancerogene o clastogeniche (induzione di aberrazioni cromosomiche) clinicamente significative.

Pertanto, la positiva esperienza passata dell'uso del pirlindolo, riprodotta negli studi moderni, conferma la necessità del suo impiego nel trattamento di un'ampia gamma di depressioni nella psichiatria generale e nella medicina somatica.

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Attivatori della ricaptazione della serotonina

Questo gruppo include la tianeptina (coaxil), che è un TA per la sua struttura chimica, ma ha un meccanismo d'azione speciale. Come è noto, tutti gli antidepressivi clinicamente efficaci causano un aumento della concentrazione di neurotrasmettitori, principalmente la serotonina, nello spazio sinaptico inibendone la ricaptazione, ovvero hanno un'attività serotoninergica positiva. La tianeptina stimola l'assorbimento della serotonina e, pertanto, ha un'attività serotoninergica negativa. Inoltre, relativamente di recente è emersa una nuova analisi del meccanismo d'azione della tianeptina. È stato suggerito che abbia effetti neuroprotettivi che potenziano l'attività antidepressiva di questo farmaco. Pertanto, i cambiamenti nella neurogenesi e nella neuroplasticità, ad esempio nell'ippocampo, possono svolgere un ruolo significativo nell'efficacia di questo antidepressivo. Secondo dati sperimentali, la tianeptina mostra proprietà farmacologiche caratteristiche degli antidepressivi. Studi clinici, inclusi i risultati di studi multicentrici comparativi, indicano l'efficacia della tianeptina nel trattamento delle depressioni nevrotiche e ipopsicotiche. È inoltre nota l'attività ansiolitica del farmaco. Tra i vantaggi della tianeptina rientra l'elevata sicurezza. Non causa effetti collaterali cognitivi, psicomotori, cardiovascolari, disturbi del sonno, disfunzioni sessuali e non influisce sul peso corporeo.

Attivatori della ricaptazione della serotonina

Meccanismo d'azione	Preparazione
Antagonista del recettore α2-adrenergico	Mianserin
Antidepressivi noradrenergici e serotoninergici specifici	Mirtazapina
Antagonisti del recettore 5-HT3 e agonisti del recettore della melatonina-1	Agomelatina

La mianserina (un antidepressivo tetraciclico) ha un meccanismo d'azione unico, rappresentato da un aumento del rilascio di noradrenalina dovuto al blocco dei recettori adrenergici α2 presinaptici. Questi recettori, stimolati dalla noradrenalina intrasinaptica, in condizioni normali riducono il rilascio di ioni calcio e quindi il rilascio di noradrenalina calcio-dipendente. La mianserina, bloccando i recettori adrenergici α2 presinaptici, aumenta la concentrazione intraneuronale di calcio, che a sua volta potenzia il rilascio di noradrenalina. La mianserina ha un effetto antidepressivo, accompagnato da effetti ansiolitici e sedativi. Gli effetti collaterali caratteristici della mianserina, come l'ipotensione ortostatica e l'effetto sedativo, sono associati all'azione del farmaco sui recettori adrenergici α1 e H1 dell'istamina nel cervello.

La mirtazapina (un composto tetraciclico) è un antidepressivo serotoninergico specifico per il recettore noradrenergico. Il meccanismo d'azione del farmaco è piuttosto complesso. Bloccando i recettori adrenergici α2, aumenta il rilascio di noradrenalina, con conseguente aumento della neurotrasmissione noradrenergica. L'aumento della trasmissione della serotonina avviene attraverso due meccanismi. In primo luogo, si tratta dell'effetto del farmaco sui recettori adrenergici α1, localizzati sui corpi cellulari dei neuroni serotoninergici. La stimolazione di questi recettori porta a un aumento del tasso di rilascio di serotonina. Un altro meccanismo d'azione della mirtazapina è associato all'effetto sui recettori adrenergici α2, localizzati sui terminali dei neuroni serotoninergici. Il farmaco previene l'effetto inibitorio della noradrenalina sulla trasmissione serotoninergica. Si osserva una moderata affinità del farmaco per i recettori dell'istamina, a seguito della quale possono verificarsi sonnolenza e aumento dell'appetito durante l'assunzione.

L'agomelatina, di recente sviluppo, agisce sia come agonista del recettore della melatonina-1 che come antagonista del recettore 5-HT2c. Studi preliminari suggeriscono che questo farmaco abbia attività ansiolitica e sia in grado di forzare la risincronizzazione del ritmo circadiano.

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Classificazione clinica degli antidepressivi

L'individuazione delle indicazioni per la prescrizione differenziata di antidepressivi in base alla valutazione della struttura clinica si deve a numerosi lavori di psichiatri nazionali.

La classificazione degli antidepressivi basata sui dati clinici si basava inizialmente su due importanti componenti dell'umore depresso: ansia e inibizione. Pertanto, l'amitriptilina è stata considerata un farmaco con un effetto prevalentemente sedativo, mentre la melipramina è stata classificata come un farmaco che attiva il paziente. Questo approccio non è privo di utilità ed è stato utilizzato fino ad oggi per raggruppare gli antidepressivi. Un esempio è la classificazione proposta da S.N. Mosolov (1996), in cui i farmaci sono suddivisi in tre gruppi: quelli con effetto sedativo, attivante e bilanciato. L'utilità di questo approccio risiede nell'identificare "bersagli" clinici per la prescrizione di un particolare farmaco. Tuttavia, secondo A.S. Avedisova (2005), tale suddivisione è piuttosto controversa, poiché consente di considerare uno stesso effetto antidepressivo come terapeutico o come effetto collaterale a seconda della situazione. Pertanto, l'effetto tranquillizzante e sedativo (riduzione dell'ansia, miglioramento del sonno) può essere considerato terapeutico in alcuni pazienti e come effetto collaterale (sonnolenza, letargia, diminuzione della concentrazione) in altri, mentre l'effetto attivante può essere considerato terapeutico (aumento dell'attività, riduzione delle manifestazioni asteniche) o come effetto collaterale (irritabilità, tensione interna, ansia). Inoltre, questa sistematizzazione non distingue tra gli effetti sedativi e ansiolitici degli antidepressivi. Nel frattempo, molti antidepressivi di nuova generazione - SSRI, stimolanti selettivi della ricaptazione della serotonina - sono praticamente privi di proprietà sedative, ma hanno un pronunciato effetto ansiolitico.

Indubbiamente, lo sviluppo e la sistematizzazione degli antidepressivi sulla base dei dati clinici rappresentano una direzione importante nella psichiatria clinica. Tuttavia, il fatto che l'efficacia di quasi tutti gli antidepressivi utilizzati (di prima e seconda generazione) non superi il 70%, come ripetutamente confermato fino ad oggi, suscita interesse. Ciò è probabilmente dovuto al fatto che la depressione è una condizione patogeneticamente eterogenea.

Negli ultimi anni, sono stati condotti studi volti a identificare indicazioni differenziate per la prescrizione di antidepressivi, tenendo conto delle caratteristiche patogenetiche delle diverse componenti dello stato depressivo. Pertanto, è consigliabile iniziare la terapia per la depressione non melanconica con gli SSRI. In caso di depressione melanconica, è necessario utilizzare farmaci a doppio meccanismo d'azione o TA.

Nella depressione psicotica, è necessario ampliare l'effetto recettoriale e prescrivere agenti che influenzino la trasmissione dopaminergica, ovvero è necessario combinare antidepressivi con antipsicotici o utilizzare antidepressivi che influenzino la trasmissione dopaminergica. Questo approccio, ovviamente, richiede studi clinici specifici per verificarne l'efficacia, ma sembra promettente per la creazione di una classificazione clinica o addirittura patogenetica.

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Astinenza da antidepressivi

L'interruzione brusca del trattamento farmacologico può causare sintomi di astinenza, descritti per tutti i tipi di antidepressivi, ma particolarmente caratteristici degli SSRI e degli IMAO. Questi sintomi – agitazione, disturbi del sonno, aumento della sudorazione, disturbi gastrointestinali e cefalea – possono persistere fino a 2 settimane. Tali sintomi aumentano il rischio di ricadute precoci e possono influire negativamente sull'alleanza terapeutica. L'interruzione brusca del trattamento con TA può causare la comparsa di sindrome colinergica nei pazienti predisposti, in particolare negli anziani e nei pazienti con sintomi neurologici.

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