Uno studio identifica le vie biologiche collegate che causano l'infiammazione della pelle nella psoriasi

Una nuova ricerca ha identificato un percorso biologico, un insieme di reazioni correlate nel corpo, che porta all'infiammazione osservata nella malattia della pelle psoriasi. Gli autori dello studio affermano che questi risultati potrebbero portare a trattamenti migliori per tutte le malattie infiammatorie della pelle, tra cui la atopica e la dermatite allergica., così come un tipo di foruncolo chiamato idrosadenite pustoloso.

L'infiammazione è la risposta naturale del corpo alle irritazioni e alle infezioni, ma se lasciata incontrollata, può portare a lesioni rossastre, squamose e pruriginose caratteristiche di queste condizioni della pelle.

Ricercatori leader della NYU Langone Health hanno scoperto che il percorso dell'interleuchina-17 (IL-17), la cui attività è bloccata dai farmaci antinfiammatori esistenti, attiva una proteina chiamata fattore 1-alfa inducibile dall'ipossia (HIF-1- alfa) nella psoriasi. I ricercatori affermano che è noto da tempo che l'IL-17 è attiva nell'infiammazione, ma fino ad ora il ruolo dell'HIF-1alfa non era chiaro.

Il team ha inoltre scoperto che l'HIF-1 alfa consente alle cellule della pelle infiammate di scomporre più attivamente lo zucchero per produrre energia, supportando il loro metabolismo e portando alla produzione di un sottoprodotto chiamato lattato. Quando le cellule T infiammatorie consumano il lattato, innesca la produzione di IL-17, aumentando l'infiammazione.

I risultati hanno mostrato che nei campioni di tessuto cutaneo di persone affette da psoriasi, le misure dell'attività genetica intorno a IL-17 e HIF-1-alfa erano simili, suggerendo che questi fattori sono correlati. Esperimenti su topi in cui è stata indotta la psoriasi hanno mostrato che il successivo trattamento con un farmaco sperimentale che blocca l'azione di HIF-1-alfa, chiamato BAY-87-2243, ha risolto le lesioni infiammatorie cutanee.

Inoltre, i campioni di pelle di 10 pazienti trattati con successo con il farmaco antinfiammatorio etanercept hanno mostrato una diminuzione dell'attività sia di IL-17 che di HIF-1alfa, indicando che il blocco di IL-17 blocca anche HIF-1alfa. Alfa.

"I nostri risultati indicano che l'attivazione di HIF-1alfa è un fattore chiave della disfunzione metabolica osservata nella psoriasi e che la sua azione è innescata da IL-17, un'altra molecola chiave di segnalazione infiammatoria", ha affermato l'autore principale dello studio Shruti Naik, Ph.D., Professore associato, NYU Grossman School of Medicine, Dipartimenti di Patologia e Medicina e Dipartimento di Dermatologia Ronald O. Perelman.

Ulteriori esperimenti sono stati condotti su campioni di pelle di cinque pazienti affetti da psoriasi la cui pelle sana e infiammata è stata trattata separatamente con BAY-87-2243 o con una combinazione esistente di farmaci topici (calcipotriene e betametasone dipropionato).

I ricercatori hanno poi confrontato le differenze nell'attività dei geni infiammatori come misura dell'impatto e hanno scoperto che l'inibitore dell'HIF-1-alfa aveva un impatto maggiore rispetto ai farmaci topici esistenti. Nello specifico, i campioni di pelle che hanno risposto alla terapia HIF-1alfa avevano 2.698 geni espressi in modo differenziale, mentre i campioni trattati con la terapia standard avevano 147 geni espressi in modo differenziale.

L'analisi genetica di campioni di pelle di altri 24 pazienti affetti da psoriasi trattati con il farmaco bloccante IL-17A secukinumab ha mostrato solo una diminuzione, non un aumento, dell'attività dei geni correlati a HIF-1 alfa rispetto all'attività di HIF-1 geni -alfa in nove pazienti sani senza psoriasi. I ricercatori ritengono che ciò indichi che il blocco dell'azione dell'HIF-1-alfa dipende dal blocco dell'IL-17.

Ulteriori esperimenti sui topi hanno dimostrato che il blocco dell'assorbimento dello zucchero (glucosio) nella pelle ha rallentato la crescita della malattia psoriasica limitando il metabolismo del glucosio, o glicolisi. Il numero di cellule T infiammatorie e i livelli di IL-17 sono diminuiti. È stato inoltre scoperto che i livelli di lattato, un importante sottoprodotto della glicolisi, nelle colture di cellule di pelle psoriasica diminuivano dopo l'esposizione al farmaco che inibisce la glicolisi 2-DG.

Attaccando direttamente la produzione di lattato nei topi psoriasici utilizzando una crema per la pelle contenente lattato deidrogenasi, che degrada il lattato, ha anche rallentato la progressione della malattia nella pelle, con una diminuzione del numero di cellule T gamma delta infiammatorie e una diminuzione dell'attività di IL-17. È stato dimostrato che le cellule T gamma delta assorbono il lattato e lo utilizzano per produrre IL-17.

"I nostri risultati suggeriscono che il blocco dell'azione di HIF-1alfa o del suo supporto metabolico glicolitico può essere una terapia efficace per frenare l'infiammazione", ha aggiunto Naik, che è anche direttore associato del Judith and Stuart Colton Center for Autoimmunity presso la NYU Langone.

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"L'evidenza di una downregulation di HIF-1alfa, o della sua soppressione, può anche servire come biomarcatore, o segno molecolare, del funzionamento di altre terapie antinfiammatorie", ha affermato il Dott. Jose W. Sher, coautore dello studio e professore assistente di medicina presso la facoltà di medicina. Grossman alla New York University.

Scher, che è anche direttore dello Psoriatic Arthritis Center e del Judith and Stuart Colton Center for Autoimmunity presso la New York University Langone, afferma che il team prevede di sviluppare farmaci sperimentali in grado di bloccare gli effetti dell'HIF-1 alfa e del lattato nella pelle "per porre fine il circolo vizioso dell'infiammazione indotta da IL-17 nelle malattie della pelle. Il nostro studio amplia significativamente le possibilità di opzioni terapeutiche."

Nike sottolinea che, sebbene molti trattamenti disponibili per la psoriasi, inclusi steroidi e farmaci immunosoppressori, riducano l'infiammazione e i sintomi, non curano la malattia. Ha detto che sono necessari ulteriori esperimenti per chiarire quale farmaco sperimentale funzioni meglio nell’inibire l’HIF-1alfa prima che possano iniziare gli studi clinici. Naik e i coautori principali dello studio, Ipsita Subudhi e Piotr Konieczny, hanno richiesto un brevetto (domanda statunitense numero 63/540,794) per una terapia per le malattie infiammatorie della pelle basata sul loro lavoro sull'inibizione dell'HIF-1alfa.

Si stima che più di 8 milioni di americani e 125 milioni di persone in tutto il mondo soffrano di malattia psoriasica. Questa condizione colpisce allo stesso modo sia gli uomini che le donne.

I risultati sono stati pubblicati sulla rivista Immunity.