Uno studio rivela i percorsi biologici collegati che causano l'infiammazione cutanea nella psoriasi

Un nuovo studio ha identificato un percorso biologico – un insieme di reazioni interconnesse nell'organismo – che porta all'infiammazione osservata nella psoriasi. Gli autori dello studio affermano che i risultati potrebbero portare a trattamenti migliori per tutte le condizioni infiammatorie della pelle, tra cui la dermatite atopica e allergica, nonché un tipo di foruncolo chiamato idrosadenite suppurativa.

L'infiammazione è la risposta naturale del corpo all'irritazione e all'infezione, ma se non viene tenuta sotto controllo può causare le lesioni rossastre, squamose e pruriginose caratteristiche di queste condizioni della pelle.

I ricercatori principali della NYU Langone Health hanno scoperto che la via dell'interleuchina-17 (IL-17), la cui attività è bloccata dai farmaci antinfiammatori esistenti, attiva una proteina chiamata fattore 1-alfa inducibile dall'ipossia (HIF-1-alfa) nella psoriasi. I ricercatori affermano che l'IL-17 è nota da tempo per il suo ruolo nell'infiammazione, ma il ruolo di HIF-1-alfa era finora poco chiaro.

Il team ha anche scoperto che l'HIF-1alfa consente alle cellule cutanee infiammatorie di scomporre più attivamente gli zuccheri per ricavarne energia, mantenendole metabolizzate e producendo un sottoprodotto chiamato lattato. Quando le cellule T infiammatorie consumano lattato, innescano la produzione di IL-17, aumentando l'infiammazione.

I risultati hanno mostrato che nei campioni di pelle di persone affette da psoriasi, le misure dell'attività genica intorno a IL-17 e HIF-1alfa erano simili, suggerendo una correlazione tra i due fattori. Esperimenti su topi indotti a sviluppare psoriasi hanno dimostrato che il successivo trattamento con un farmaco sperimentale che blocca l'azione di HIF-1alfa, denominato BAY-87-2243, ha risolto le lesioni cutanee infiammatorie.

Inoltre, campioni di pelle di 10 pazienti trattati con successo con il farmaco antinfiammatorio etanercept hanno mostrato una riduzione dell'attività sia di IL-17 che di HIF-1alfa, indicando che il blocco di IL-17 blocca anche HIF-1alfa.

"I nostri risultati indicano che l'attivazione di HIF-1alfa è un fattore chiave della disfunzione metabolica osservata nella psoriasi e che la sua azione è innescata da IL-17, un'altra molecola chiave della segnalazione infiammatoria", ha affermato l'autore principale dello studio Shruti Naik, PhD, professore associato presso la NYU Grossman School of Medicine, Dipartimento di Patologia e Medicina e il Dipartimento di Dermatologia Ronald O. Perelman.

Sono stati condotti ulteriori esperimenti su campioni di pelle di cinque pazienti affetti da psoriasi, la cui pelle sana e infiammata era stata trattata separatamente con BAY-87-2243 o con una combinazione di farmaci topici esistenti (calcipotriene e betametasone dipropionato).

I ricercatori hanno poi confrontato le differenze nell'attività genica infiammatoria come misura dell'impatto e hanno scoperto che l'inibitore di HIF-1alfa aveva un impatto maggiore rispetto ai trattamenti topici esistenti. Nello specifico, i campioni di pelle che hanno risposto alla terapia con HIF-1alfa presentavano 2.698 geni espressi in modo differenziale, mentre i campioni trattati con la terapia standard ne presentavano 147.

L'analisi genetica di campioni di pelle di altri 24 pazienti affetti da psoriasi trattati con secukinumab, un farmaco che blocca l'IL-17A, ha mostrato solo una diminuzione, non un aumento, dell'attività dei geni correlati a HIF-1α, rispetto all'attività dei geni HIF-1α in nove pazienti sani senza psoriasi. I ricercatori ritengono che ciò indichi che il blocco dell'azione di HIF-1α dipenda dal blocco dell'IL-17.

Ulteriori esperimenti sui topi hanno dimostrato che il blocco dell'assorbimento di zucchero (glucosio) nella pelle rallentava la crescita della malattia psoriasica limitando il metabolismo del glucosio, o glicolisi. Il numero di cellule T infiammatorie e i livelli di IL-17 risultavano ridotti. Anche i livelli di lattato, un importante sottoprodotto della glicolisi, si sono ridotti nelle colture di cellule cutanee psoriasiche dopo l'esposizione al farmaco inibitore della glicolisi 2-DG.

Anche l'azione diretta sulla produzione di lattato nei topi psoriasici, utilizzando una crema cutanea contenente lattato deidrogenasi, che scompone il lattato, ha rallentato la progressione della malattia a livello cutaneo, con una riduzione delle cellule T gamma delta infiammatorie e una diminuzione dell'attività dell'IL-17. È stato dimostrato che le cellule T gamma delta assorbono il lattato e lo utilizzano per produrre IL-17.

"I nostri risultati suggeriscono che il blocco dell'azione dell'HIF-1alfa o del suo supporto metabolico glicolitico potrebbe rappresentare una terapia efficace per frenare l'infiammazione", ha aggiunto Naik, che è anche direttore associato del Judith and Stuart Colton Center for Autoimmunity presso la NYU Langone.

"La prova di una ridotta azione dell'HIF-1alfa, o della sua soppressione, potrebbe anche fungere da biomarcatore, o firma molecolare, dell'efficacia di altre terapie antinfiammatorie", ha affermato il dott. Jose W. Sher, coautore dello studio e professore associato di medicina presso la NYU Grossman School of Medicine.

Sher, che è anche direttore del Centro per l'Artrite Psoriasica e del Centro Judith e Stuart Colton per l'Autoimmunità presso la NYU Langone, afferma che il team intende sviluppare farmaci sperimentali in grado di bloccare l'azione di HIF-1alfa e lattato nella pelle "per porre fine al circolo vizioso dell'infiammazione indotta da IL-17 nelle malattie della pelle. Il nostro studio amplia significativamente le possibilità di opzioni terapeutiche".

Naik sottolinea che, sebbene molte terapie disponibili per la psoriasi, inclusi steroidi e farmaci immunosoppressori, riducano l'infiammazione e i sintomi, non curano la malattia. Ha affermato che sono necessari ulteriori esperimenti per chiarire quale farmaco sperimentale sia più efficace nell'inibire HIF-1alfa prima che possano iniziare le sperimentazioni cliniche. Naik e i coautori dello studio Ipsita Subudhi e Piotr Konieczny hanno depositato una domanda di brevetto (numero di domanda USA 63/540.794) per una terapia per le malattie infiammatorie della pelle, basata sul loro lavoro sull'inibizione di HIF-1alfa.

Si stima che oltre 8 milioni di americani e 125 milioni di persone in tutto il mondo soffrano di psoriasi. La malattia colpisce uomini e donne in egual misura.

I risultati sono pubblicati sulla rivista Immunity.