Neurosifilide

La neurosifilide è una forma di sifilide, una malattia infettiva causata dal batterio Treponema pallidum. Questa forma è caratterizzata da danni al sistema nervoso causati dal batterio e può svilupparsi in qualsiasi fase della malattia. La neurosifilide può manifestarsi in diversi modi, tra cui meningite, danni al midollo spinale e al cervello e danni ai nervi.

L'infezione si sviluppa in diverse fasi, a partire dalla sifilide primaria, caratterizzata dalla comparsa di un'ulcera dura e indolore nel sito di ingresso del batterio. La sifilide secondaria può manifestarsi con eruzioni cutanee, lesioni delle mucose e altri sintomi. Se non trattata, la sifilide può progredire verso uno stadio latente che può infine portare alla sifilide terziaria con danni a cuore, vasi sanguigni, occhi, ossa e sistema nervoso, incluso lo sviluppo di neurosifilide. [ 1 ]

I sintomi della neurosifilide possono variare da lievi a gravi e includono mal di testa, vertigini, alterazioni comportamentali, paralisi, debolezza degli arti, disturbi della vista, problemi di memoria e coordinazione e alterazioni mentali. La diagnosi di neurosifilide include l'analisi del liquido cerebrospinale, test sierologici per la sifilide ed esame neurologico.

Il trattamento della neurosifilide di solito prevede antibiotici, principalmente penicillina per via endovenosa, per diverse settimane. La diagnosi precoce e il trattamento della sifilide possono prevenire lo sviluppo della neurosifilide e altre gravi conseguenze della malattia.

Epidemiologia

Prima dell'avvento degli antibiotici, la neurosifilide era comune, colpendo il 25-35% dei pazienti affetti da sifilide. Ora si verifica più spesso nei pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), soprattutto in coloro che non sono trattati, hanno una bassa conta di CD4+ o livelli rilevabili di HIV RNA. Nonostante ciò, le forme precoci di neurosifilide sono più comuni rispetto alle forme successive. I comportamenti sessuali a rischio rendono le persone vulnerabili alla sifilide così come all'HIV. Pertanto, la neurosifilide è più comune tra le persone che sono anche ad alto rischio di HIV. [ 2 ], [ 3 ]

Il rischio di neurosifilide è da 2 a 3 volte più elevato nei bianchi rispetto ai neri e 2 volte più comune negli uomini rispetto alle donne.

In alcune parti dell’Africa, l’incidenza può essere di circa 2.300 casi ogni 100.000 abitanti. [ 4 ]

Patogenesi

La patogenesi della neurosifilide comprende diverse fasi chiave, dall'invasione del batterio Treponema pallidum nell'organismo allo sviluppo di lesioni neurologiche. Ecco gli aspetti principali della patogenesi della neurosifilide:

Invasione di Treponema pallidum

• Ingresso attraverso le mucose o la pelle: il contatto primario con il batterio avviene solitamente attraverso microtraumi sulle mucose o sulla pelle durante i rapporti sessuali.
• Diffusione nel corpo: una volta invaso, il T. Pallidum si diffonde rapidamente attraverso il flusso sanguigno e il sistema linfatico, consentendogli di raggiungere il sistema nervoso centrale (SNC). [ 5 ]

Penetrazione del sistema nervoso centrale

• Penetrazione precoce: il T. Pallidum è in grado di penetrare nel SNC all'inizio dell'infezione, il che può portare a neurosifilide asintomatica o a forme precoci di neurosifilide sintomatica. [ 6 ]
• Bypass del sistema immunitario: il batterio possiede meccanismi unici che gli consentono di eludere la risposta immunitaria dell'ospite, favorendone la sopravvivenza e la moltiplicazione nel SNC.

Risposta infiammatoria

• Risposta immunitaria: l'infiltrazione del SNC da parte di T. Pallidum induce una risposta immunitaria caratterizzata dall'infiammazione delle membrane cerebrali, dei vasi cerebrali e del parenchima cerebrale.
• Formazione di gengive: nelle fasi avanzate della neurosifilide può verificarsi la formazione di gengive, noduli granulomatosi che possono causare distruzione dei tessuti e disfunzione del sistema nervoso centrale.

Danni al sistema nervoso centrale

• Neurosifilide meningovascolare: l'infiammazione dei vasi sanguigni del cervello può causare ischemia e ictus.
• Neurosifilide parenchimatosa (paralisi progressiva e tabe dorsale): il danno diretto al tessuto nervoso causato dai batteri e dalla risposta infiammatoria porta alla degenerazione delle cellule nervose, ad alterazioni del parenchima cerebrale e del midollo spinale.
• Neurodegenerazione: l'infiammazione cronica e il danneggiamento del tessuto nervoso possono provocare alterazioni neurodegenerative simili a quelle delle malattie neurodegenerative.

L'impatto dell'HIV

• Patogenesi accelerata: la neurosifilide può progredire più rapidamente nei pazienti con infezione da HIV a causa della riduzione delle difese immunitarie, il che aumenta il rischio di sviluppare una malattia grave.

La patogenesi della neurosifilide è complessa e coinvolge l'interazione tra l'agente patogeno, il sistema immunitario dell'ospite e il sistema neurologico. Un trattamento efficace richiede una diagnosi tempestiva e un'adeguata terapia antibiotica per prevenire ulteriori danni al sistema nervoso centrale.

Sintomi neurosifilide

La neurosifilide è classificata in precoce e tardiva. Nelle fasi iniziali della neurosifilide, il liquido cerebrospinale (CSF), le membrane cerebrali e le strutture vascolari sono interessati, mentre nella fase avanzata sono interessati il tessuto cerebrale e il parenchima del midollo spinale. Pertanto, la neurosifilide può presentarsi con una varietà di sintomi.

La neurosifilide può presentarsi con una varietà di sintomi a seconda dello stadio della malattia. Ecco alcuni sintomi tipici basati su recenti ricerche:

1. Sintomi neurologici:

   • Mal di testa.
   • Tinnito (ronzio nelle orecchie).
   • Disabilità visiva.
   • Atassia (compromissione della coordinazione dei movimenti).
   • Debolezza alle gambe.
   • Incontinenza anale (Chang et al., 2011).

2. Sintomi psichiatrici e cognitivi:

   • Cambiamenti di personalità.
   • Deliri paranoici.
   • Allucinazioni uditive e visive.
   • Compromissione della memoria e delle capacità di pensiero astratto (Crozatti et al., 2015; Kambe et al., 2013).

3. I sintomi della neurosifilide tardiva possono includere demenza, tabe dorsale (lesioni delle colonne posteriori del midollo spinale), paralisi generale, atassia sensoriale o disfunzione intestinale/vescicale (Marra, 2009).

Metodi diagnostici specifici includono test sierologici (test RPR e TPPA) e analisi del liquido cerebrospinale (CSF) per confermare la diagnosi di neurosifilide. Il trattamento prevede solitamente antibiotici come la benzilpenicillina, che possono essere efficaci in circa il 75% dei casi (Chang et al., 2011).

È importante notare che la neurosifilide può imitare molti disturbi psichiatrici e dovrebbe essere presa in considerazione come possibile diagnosi nei pazienti con sintomi psichiatrici inaspettati, soprattutto con un rapido declino cognitivo progressivo (Sobhan et al., 2004).

Lenin aveva la neurosifilide

Le informazioni sulla salute di personaggi storici, tra cui Vladimir Lenin, si basano spesso su prove aneddotiche, congetture e speculazioni. Se Lenin soffrisse di neurosifilide è oggetto di dibattito tra storici e medici. Alcune fonti affermano che Lenin presentasse sintomi che potrebbero indicare la presenza di neurosifilide, inclusi i gravi problemi di salute che lo afflissero negli ultimi anni della sua vita, come diversi ictus e paralisi parziale.

Tuttavia, ci sono poche prove a sostegno di questa teoria, e molti ricercatori la contestano, ipotizzando altre cause per i suoi problemi di salute, tra cui possibili avvelenamenti, malattie genetiche o altre condizioni neurologiche. Non esistono documenti medici ufficiali o prove conclusive a supporto della diagnosi di neurosifilide di Lenin, e gran parte di ciò che è disponibile si basa su informazioni mediche limitate e su analisi autoptiche del suo stato di salute.

È importante sottolineare che le diagnosi mediche di personaggi storici devono essere considerate con cautela, soprattutto quando si basano su dati limitati e non sono supportate da cartelle cliniche affidabili. Pertanto, qualsiasi affermazione relativa alle malattie di Lenin, inclusa la neurosifilide, deve essere considerata ipotetica e non confermata in modo definitivo.

Fasi

La sifilide non trattata si sviluppa in quattro fasi: primaria, secondaria, latente e terziaria. La sifilide primaria è caratterizzata da una tipica ulcera sifilitica indolore, chiamata sifiloma, che compare nell'area di inoculazione dopo un periodo di incubazione di 2-3 settimane. La sifilide secondaria compare settimane o mesi dopo in quasi il 25% dei pazienti non trattati e si osservano linfoadenopatia, disturbi gastrointestinali e alterazioni del sistema nervoso centrale. Al termine del periodo di latenza, la sifilide terziaria si sviluppa nel 25% dei pazienti non trattati. La sifilide terziaria si osserva da 1 a 30 anni dopo l'infezione primaria. Questa malattia infiammatoria progredisce lentamente come neurosifilide o sifilide gommosa. [ 7 ], [ 8 ]

Gli stadi della neurosifilide sono strettamente correlati agli stadi generali della sifilide, poiché la neurosifilide può svilupparsi in uno qualsiasi di questi stadi se l'infezione da Treponema pallidum penetra nel sistema nervoso centrale. Ecco una breve descrizione degli stadi della sifilide e delle potenziali manifestazioni neurologiche ad essi associate:

Sifilide primaria

In questa fase, si forma un'ulcera dura e indolore (ulcera) nel sito di ingresso del batterio. In rari casi, la sifilide primaria può essere accompagnata da meningite, che è una forma precoce di neurosifilide. [ 9 ]

Sifilide secondaria

Questo stadio è caratterizzato da un'eruzione cutanea estesa, lesioni della mucosa e linfoadenopatia. La neurosifilide in questo stadio può manifestarsi come meningite, neurosifilide meningovascolare e segni precoci di neurosifilide parenchimatosa, come lieve deterioramento cognitivo o alterazioni comportamentali.

Sifilide latente

In questa fase, l'infezione non si manifesta clinicamente, ma il batterio rimane nell'organismo. La neurosifilide può comunque svilupparsi in questa fase, spesso senza sintomi evidenti, rendendo difficile la diagnosi in assenza di test specifici.

Sifilide terziaria

Si tratta di uno stadio avanzato della malattia che può svilupparsi molti anni dopo l'infezione iniziale. La neurosifilide in questo stadio può manifestarsi come neurosifilide gommosa, paralisi progressiva (paralisi generale) e tabe dorsale.

È importante notare che la neurosifilide può svilupparsi in qualsiasi stadio della sifilide e non sempre segue l'ordine progressivo degli stadi della malattia nel suo complesso. La diagnosi e il trattamento precoci della sifilide sono fondamentali per prevenire lo sviluppo della neurosifilide e di altre gravi complicazioni.

Forme

La neurosifilide può manifestarsi in diverse forme, a seconda delle parti del sistema nervoso colpite e dell'estensione della malattia. Ecco le principali forme di neurosifilide:

1. Neurosifilide asintomatica.

• Questa è la forma più comune e si manifesta prima dello sviluppo della sifilide sintomatica.
• I pazienti non sono consapevoli di essere affetti dalla malattia e non presentano segni di malattia neurologica.
• È definita dalla presenza di anomalie del liquido cerebrospinale in un paziente con segni sierologici di sifilide ma senza sintomi neurologici.
• Prima dell'avvento della penicillina, la diagnosi di VNS era importante per predire la prognosi e gli esiti dei pazienti per quanto riguarda le sequele neurologiche della sifilide.

2. Neurosifilide meningovascolare

La neurosifilide meningovascolare è una rara forma di neurosifilide precoce che causa arterite infettiva e infarto ischemico. Questa condizione può manifestarsi in pazienti giovani con rari casi di emorragia cerebrale, soprattutto nei pazienti infetti da HIV (Sekikawa & Hongo, 2023). La neurosifilide meningovascolare può essere diagnosticata sulla base dei segni clinici e dell'analisi del sangue e del liquido cerebrospinale. L'angiografia a risonanza magnetica può mostrare irregolarità dell'arteria basilare, caratteristica di questa condizione (Gállego et al., 1994).

È interessante notare che l'incidenza della sifilide meningovascolare è aumentata (38,5% di tutti i casi di neurosifilide) e l'ictus ischemico con una presentazione clinica peculiare è una complicanza ben nota della sifilide meningovascolare (Pezzini et al., 2001). L'imaging ad alta risoluzione della parete vascolare (HR-VWI) è una delle tecniche utilizzate per visualizzare direttamente la parete vascolare. In un raro caso di neurosifilide meningovascolare in cui la vasculite delle arterie intracraniche è stata valutata utilizzando l'HR-VWI, i sintomi del paziente sono gradualmente migliorati dopo il trattamento con penicillina G per via endovenosa e agenti antipiastrinici orali (Inui et al., 2021).

La neurosifilide meningovascolare è una diagnosi differenziale nei pazienti giovani con infarto cerebrale, soprattutto nei pazienti con infezione da HIV. Un trattamento corretto e tempestivo può arrestare la progressione e potenzialmente migliorare la sintomatologia. La diagnosi e il monitoraggio del miglioramento possono essere monitorati con l'imaging della parete arteriosa intracranica mediante risonanza magnetica con mezzo di contrasto (Pérez Barragán et al., 2017).

3. Neurosifilide parenchimatosa

La neurosifilide parenchimatosa è una forma di neurosifilide in cui è interessato il parenchima del cervello e del midollo spinale. Questa forma della malattia può manifestarsi diversi anni o addirittura decenni dopo l'infezione primaria di sifilide. La neurosifilide parenchimatosa rientra in due categorie principali: paralisi progressiva (paralisi generale) e tabe dorsale.

Paralisi progressiva (paralisi generale).

La paralisi progressiva è la forma più grave di neurosifilide parenchimatosa. Colpisce il cervello ed è caratterizzata da un graduale deterioramento delle funzioni cognitive, che porta alla demenza. Tra i sintomi della paralisi progressiva figurano:

• Cambiamenti mentali, tra cui cambiamenti di personalità, perdita del pensiero critico, apatia o mania.
• Disturbi del linguaggio come balbuzie e difficoltà nel formulare pensieri.
• Tremore delle mani e del viso, in particolare il caratteristico "tremore paralitico".
• Disturbi del movimento, debolezza.
• Cambiamenti nella vista, probabilmente lo sviluppo della sindrome di Argyll-Robertson, in cui la pupilla non risponde alla luce ma la risposta di prossimità è conservata.

Tabe dorsale

La tabe dorsale colpisce le colonne posteriori del midollo spinale e le radici dei nervi posteriori, causando la degenerazione del sistema nervoso. I sintomi della tabe dorsale includono:

• Forti dolori alle gambe, alla parte bassa della schiena e all'addome, che possono essere simili a quelli di un attacco.
• Disturbo sensoriale, soprattutto a carico degli arti inferiori, che provoca la perdita della sensibilità al dolore e alla temperatura.
• Atassia: compromissione della coordinazione dei movimenti, soprattutto al buio.
• Assenza dei riflessi del ginocchio e di Achille.
• Disfunzione degli organi pelvici.
• Sviluppo di artropatia (distruzione delle articolazioni) dovuta alla perdita di sensibilità.

La diagnosi di neurosifilide parenchimatosa include test sierologici per la sifilide, analisi del liquido cerebrospinale ed esame neurologico. Il trattamento consiste solitamente in cicli prolungati di antibiotici, prevalentemente penicillina per via endovenosa. La diagnosi e il trattamento precoci possono rallentare la progressione della malattia, ma i danni al sistema nervoso già verificatisi sono spesso irreversibili.

4. Neurosifilide focale.

• Danni a parti specifiche del sistema nervoso, che possono provocare sintomi neurologici focali quali paralisi, problemi alla vista, all'udito e così via.

5. Neurosifilide precoce

La neurosifilide precoce è un'infezione del sistema nervoso centrale causata da Treponema pallidum che può manifestarsi in qualsiasi stadio della sifilide, compresi quelli iniziali. La forma precoce di neurosifilide interessa principalmente le membrane cerebrali, il liquido cerebrospinale e i vasi del cervello o del midollo spinale. Le manifestazioni cliniche possono includere neurosifilide asintomatica, meningite sifilitica acuta, sifilide meningovascolare e uveite associata alla sifilide, che può anche accompagnare la neurosifilide precoce (Marra, 2009). L'incidenza della neurosifilide è aumentata tra i pazienti infetti da HIV, soprattutto tra gli uomini che hanno rapporti sessuali con altri uomini (MSM), rendendo questo gruppo particolarmente vulnerabile allo sviluppo di neurosifilide precoce (Flood et al., 1998).

La diagnosi di neurosifilide richiede l'esame clinico, sierologico e del liquido cerebrospinale, mentre il trattamento prevede la terapia antibiotica, solitamente penicillina per via endovenosa. È importante notare che, anche con una terapia adeguata nelle fasi iniziali della sifilide, la neurosifilide può svilupparsi in alcuni pazienti, soprattutto in quelli affetti da HIV (Johns, Tierney e Felsenstein, 1987).

Dato l'aumento dei casi di sifilide negli ultimi anni, soprattutto tra gli uomini che hanno contratto l'HIV, la profilassi della sifilide e la diagnosi precoce della neurosifilide sono fondamentali per prevenire lo sviluppo e la progressione di questa malattia. È importante valutare attentamente i pazienti con sifilide per individuare sintomi e segni neurologici, oftalmologici e audiologici, nonché stabilire una bassa soglia per la puntura lombare diagnostica per escludere la diagnosi di neurosifilide e garantire un trattamento adeguato e tempestivo.

6. Neurosifilide ad esordio tardivo

La neurosifilide tardiva è una forma di neurosifilide che può manifestarsi in qualsiasi stadio della sifilide, compresi gli stadi iniziali. Le forme iniziali di neurosifilide colpiscono principalmente le membrane cerebrali, il liquido cerebrospinale e i vasi sanguigni del cervello o del midollo spinale. Le forme tardive di neurosifilide colpiscono prevalentemente il parenchima del cervello e del midollo spinale. L'uveite e la perdita dell'udito associate alla sifilide sono più comuni negli stadi iniziali della malattia e possono accompagnare la neurosifilide precoce. Il trattamento delle patologie oculari e della perdita dell'udito associate alla sifilide è lo stesso di quello della neurosifilide. La neurosifilide è più comune nei pazienti infetti da HIV e gran parte della letteratura recente riguarda questo gruppo a rischio. Questo articolo fornisce una revisione critica della letteratura recente sulla diagnosi, i risultati clinici, i fattori di rischio e la gestione della neurosifilide (Marra, 2009).

Vengono descritti casi di neurosifilide in una popolazione con alti tassi di coinfezione da sifilide e HIV a San Francisco dal 1985 al 1992. La neurosifilide è stata definita dalla nuova classificazione VDRL (New Cerebrospinal Liquid Reactivity Liquid) per la reattività del liquido cerebrospinale; sono stati identificati 117 pazienti con neurosifilide. L'età media era di 39 anni, il 91% era di sesso maschile, 74 (63%) erano bianchi e 75 (64%) erano infetti da HIV. Trentotto (33%) presentavano sindromi neurosifilitiche sintomatiche precoci. Sei (5%) presentavano neurosifilide tardiva (Flood et al., 1998).

Vengono presentati casi di neurosifilide con gravi sintomi neuropsichiatrici in pazienti non compromessi, dimostrando che anche con un trattamento antibiotico precoce è possibile sviluppare forme tardive della malattia, che richiedono un'attenta scelta del trattamento e una diagnosi nelle fasi avanzate (Jantzen et al., 2012).

Questi studi sottolineano la necessità di conoscere la neurosifilide a esordio tardivo come possibile diagnosi nei pazienti con una presentazione clinica appropriata, in particolare nelle persone infette da HIV, e l'importanza di una diagnosi e di un trattamento precoci per prevenire gravi conseguenze.

7. Neurosifilide latente

La neurosifilide latente è una forma di sifilide che colpisce il sistema nervoso centrale (SNC) senza sintomi clinici evidenti. Questa condizione può svilupparsi in persone con sifilide latente, comprese quelle infette da HIV. È importante notare che la neurosifilide può svilupparsi in qualsiasi fase della malattia, anche nelle fasi iniziali. La diagnosi e il trattamento della neurosifilide latente richiedono un'attenzione particolare, inclusa l'analisi del liquido cerebrospinale (CSF) per confermare la diagnosi. Ecco alcuni punti chiave della ricerca attuale su questo argomento:

1. Uno studio ha dimostrato che nei pazienti infetti da HIV con sifilide latente, la prevalenza di neurosifilide confermata (test reattivo del Venereal Disease Research Laboratory (VDRL) nel liquido cerebrospinale) era del 9,1%. Ciò sottolinea la necessità di uno screening e di una diagnosi accurati della neurosifilide in questo gruppo di pazienti (Holtom et al., 1992).
2. Sono stati descritti casi di neurosifilide a seguito di trattamento della sifilide latente con benzatinpenicillina. Ciò conferma i dati secondo cui né le dosi standard di benzatinpenicillina né di procainpenicillina forniscono concentrazioni treponemici di penicillina nel liquido cerebrospinale. Un trattamento efficace della neurosifilide può essere ottenuto con la somministrazione endovenosa di benzilpenicillina (Jørgensen et al., 1986).
3. L'attuale spettro clinico della neurosifilide nei pazienti senza immunodeficienza comprende forme meningovascolari, meningee e paralitiche generalizzate. Rispetto all'era preantibiotica, si registra una diminuzione dell'incidenza delle forme tardive di neurosifilide, principalmente la tabe dorsale. I risultati aspecifici delle neuroimmagini e la prognosi migliore per le forme precoci sottolineano l'importanza della diagnosi e del trattamento precoci (Conde-Sendín et al., 2004).

Questi studi sottolineano l'importanza di un attento monitoraggio e di una diagnosi accurata della neurosifilide, soprattutto nei pazienti con sifilide latente e in quelli infetti da HIV. Una diagnosi precoce e un trattamento adeguato possono prevenire lo sviluppo di sequele neurologiche gravi e irreversibili.

8. Neurosifilide gommosa.

La neurosifilide gommosa è una forma di sifilide terziaria caratterizzata da infiammazione lentamente progressiva e formazione di granulomi, che vanno da lesioni microscopiche a grandi masse simil-tumorali. Sebbene le lesioni gommose cutanee, mucose e ossee non siano rare, la neurosifilide sotto forma di granulomi è rara. L'uso della tomografia a emissione di positroni (PET) con FDG (F18-2-fluoro-2-desossi-D-glucosio) è efficace nella valutazione dell'attività metabolica delle masse cerebrali, in particolare per guidare la biopsia e la classificazione dei gliomi. Tuttavia, la natura infiammatoria di lesioni come i granulomi neurosifilitici pone delle sfide alle modalità diagnostiche, tra cui TC, RM e PET. Poiché l'FDG non è un marcatore specifico di malignità, i granulomi neurosifilitici possono simulare un glioma di alto grado mostrando un intenso assorbimento di FDG, il che rappresenta un potenziale errore diagnostico (Lin et al., 2009).

È stato descritto anche un caso di lesione neurosifilide gommosa del terzo nervo cranico, confermata da RM. Una donna di 44 anni si è presentata con diplopia e cefalea al lato destro. La RM ha mostrato lesioni con contrasto a carico della parte superiore del tronco encefalico e del terzo nervo cranico. I test sierologici e la puntura lombare hanno rivelato la presenza di sifilide attiva. Dopo trattamento con penicillina G per via endovenosa, le RM di controllo hanno mostrato una riduzione delle dimensioni della lesione con completa risoluzione entro 3 mesi (Vogl et al., 1993).

La diagnosi e il trattamento della neurosifilide sotto forma di gomme richiedono un approccio completo, che includa test sierologici, risonanza magnetica e, in alcuni casi, PET per valutare l'attività metabolica delle lesioni. Questi studi sottolineano la necessità di una diagnosi precoce e di un trattamento adeguato, poiché la neurosifilide può simulare altre malattie e causare gravi complicazioni neurologiche.

Diagnostica neurosifilide

La diagnosi di neurosifilide è difficile, soprattutto nei pazienti infetti da HIV. Il rilevamento del DNA di Treponema pallidum nel liquido cerebrospinale (CSF) mediante reazione a catena della polimerasi (PCR) è un aspetto importante, sebbene la PCR non sia sempre affidabile nel rilevare la neurosifilide, anche con il test VDRL (Venereal Disease Research Laboratory Reactive) per il CSF (Marra et al., 1996). Inoltre, la diagnosi di neurosifilide nei pazienti infetti da HIV con sifilide precoce prevede la valutazione di diversi test di laboratorio, tra cui l'agglutinazione di particelle di Treponema pallidum (TPPA), l'assorbanza di anticorpi treponemici fluorescenti (FTA-ABS) e l'immunoanalisi lineare INNO-LIA Syphilis per l'analisi di campioni di CSF. I principali fattori predittivi della neurosifilide sono mal di testa, sintomi visivi, conta dei CD4 inferiore a 500 cellule/μL e viremia definita da una conta dell'RNA dell'HIV-1 ≥50 copie/mL (Dumaresq et al., 2013).

Nonostante le difficoltà, la determinazione dei criteri sierologici e del liquido cerebrospinale rimane fondamentale per la diagnosi di neurosifilide. È importante sottolineare che la diagnosi di neurosifilide sintomatica richiede il rispetto dei criteri clinici, sierologici e di SMW, mentre i criteri sierologici e di SMW sono sufficienti per diagnosticare la neurosifilide asintomatica (Gonzalez et al., 2019). La neurosifilide è più comune nei pazienti infetti da HIV e gran parte della letteratura attuale si concentra su questo gruppo a rischio.

Nei pazienti con neurosifilide, il liquido cerebrospinale (CSF) è spesso anomalo con pleiocitosi e concentrazioni proteiche elevate. Il test del liquido cerebrospinale del Venereal Disease Research Laboratory (VDRL) è generalmente considerato il gold standard per la specificità, ma è riconosciuto per avere una sensibilità limitata. [ 10 ], [ 11 ]

Altri test sul liquido cerebrospinale, tra cui test sierologici come la reagina plasmatica rapida (RPR) [ 12 ], l'adsorbimento di anticorpi treponemici fluorescenti (FTA-ABS) [ 13 ] e il test di emoagglutinazione del Treponema pallidum [ 14 ] e test molecolari tra cui la PCR [ 15 ] sono stati tutti valutati per il liquido cerebrospinale e hanno una specificità e sensibilità variabili per la diagnosi di neurosifilide.

Nel contesto di antibiotici e coinfezione da HIV, le manifestazioni cliniche della neurosifilide possono essere varie, rendendo la diagnosi particolarmente difficile. Lo stadio avanzato della malattia può essere irreversibile, quindi la diagnosi e il trattamento precoci sono ideali. È inoltre importante considerare la necessità di antibiotici neuropenetranti nel trattamento (Hobbs et al., 2018).

Questi dati sottolineano la necessità di un elevato sospetto di neurosifilide e di uno screening sierologico di routine nei pazienti con sintomi neurologici e psichiatrici, soprattutto negli individui [ 16 ] infetti da HIV.

Puntura per neurosifilide

La puntura lombare (LP) svolge un ruolo chiave nella diagnosi di neurosifilide, soprattutto nei pazienti con infezione da HIV e sifilide senza sintomi neurologici. Uno studio di Ghanem et al. (2009) ha dimostrato che criteri basati sul titolo di reagine plasmatica rapida (RPR) e sulla conta delle cellule CD4, anziché criteri basati sullo stadio della malattia, hanno migliorato la capacità di identificare la neurosifilide asintomatica. Alcuni criteri, come la LP in pazienti con sifilide latente tardiva o sifilide di durata sconosciuta, indipendentemente dalla conta delle cellule CD4 o dal titolo RPR, possono migliorare la diagnosi di neurosifilide asintomatica (Ghanem et al., 2009).

Libois et al. (2007) hanno riscontrato che le manifestazioni neurologiche e la RPR sierica erano associate alla neurosifilide. Nell'analisi multivariata, il log2RPR rimaneva associato alla neurosifilide. Nei pazienti senza manifestazioni neurologiche, il rischio di neurosifilide aumentava progressivamente con l'aumentare del log2RPR. Un valore di RPR sierico di 1/32 è stato identificato come il miglior punto di cut-off per decidere se eseguire la LP (sensibilità 100%, specificità 40%) (Libois et al., 2007).

Questi studi sottolineano la necessità della LP per diagnosticare la neurosifilide, soprattutto nei pazienti con infezione da HIV e sifilide, anche in assenza di sintomi neurologici. La definizione di criteri accurati per l'esecuzione della LP può aiutare a identificare la neurosifilide asintomatica e a prevenire le successive complicanze neurologiche. [ 17 ]

I pazienti devono essere sottoposti a follow-up dopo il trattamento a 3, 6, 9, 12 e 24 mesi con test non treponemici seriali. Una riduzione di 4 volte di questi parametri indica il successo del trattamento. [ 18 ]

Diagnosi differenziale

La diagnosi differenziale della neurosifilide include la valutazione di diverse patologie i cui sintomi e manifestazioni possono sovrapporsi a quelli della neurosifilide. Ciò è necessario per formulare una diagnosi accurata e prescrivere un trattamento adeguato. Ecco alcune delle condizioni e patologie che dovrebbero essere considerate nella diagnosi differenziale della neurosifilide:

1. Encefalite virale e meningite

Queste condizioni possono avere una presentazione clinica simile alla neurosifilide meningovascolare, tra cui mal di testa, febbre, alterazione della coscienza e segni meningei.

2. Sclerosi multipla (SM)

La SM può imitare la neurosifilide attraverso sintomi neurologici quali disturbi visivi, atassia, parestesie e debolezza agli arti.

3. Manifestazioni neurologiche dell'infezione da HIV

Soprattutto nelle fasi avanzate dell'infezione da HIV, quando può svilupparsi demenza associata all'HIV o encefalopatia da HIV, i cui sintomi possono assomigliare alla neurosifilide.

4. Malattia di Lyme (neuroborreliosi)

Questa malattia, causata dalla Borrelia trasmessa dalle zecche, può manifestarsi anche con meningite, radicoloneurite e altri sintomi neurologici.

5. Neurosifilide nei pazienti con sifilide latente

È necessario distinguere la neurosifilide dalla sifilide latente, nella quale nel sangue del paziente sono presenti anticorpi contro l'agente patogeno, ma sono assenti sintomi neurologici.

6. Meningite tubercolare

Caratterizzata da meningite cronica con lesioni delle membrane cerebrali, può mimare la neurosifilide meningovascolare.

7. Tumori cerebrali primari e metastatici

I tumori possono causare sintomi neurologici localizzati e cambiamenti comportamentali, simili ad alcune forme di neurosifilide.

Metodi di diagnosi differenziale:

Per la diagnosi differenziale si utilizzano test sierologici per la sifilide (come RPR e TPHA), analisi del liquido cerebrospinale, risonanza magnetica cerebrale e test specifici per escludere altre malattie (ad esempio test HIV, test per la borreliosi).

Un'anamnesi accurata, un esame clinico e una visita completa consentono di stabilire una diagnosi accurata e di scegliere una strategia terapeutica adeguata.

Trattamento neurosifilide

Il trattamento della neurosifilide prevede solitamente una terapia antibiotica, principalmente penicillina per via endovenosa, che è l'antibiotico di scelta per questa malattia. Le raccomandazioni possono variare a seconda dei protocolli regionali e delle caratteristiche individuali del paziente, ma le linee guida generali per il trattamento includono quanto segue:

1. Penicillina G per via endovenosa: il regime terapeutico standard prevede la somministrazione di penicillina G per via endovenosa ad alte dosi. Ad esempio, un regime comunemente utilizzato prevede la somministrazione di 18-24 milioni di unità di penicillina G al giorno, suddivise in 3-4 milioni di unità ogni 4 ore per 10-14 giorni. Il dosaggio esatto e la durata del trattamento possono variare.
2. Altri antibiotici: per i pazienti allergici alla penicillina, possono essere presi in considerazione regimi terapeutici alternativi, tra cui doxiciclina o ceftriaxone, anche se la penicillina resta l'opzione preferita per la sua elevata efficacia.
3. Sorveglianza e valutazione di follow-up: i test sierologici devono essere eseguiti regolarmente dopo il trattamento per monitorare la risposta alla terapia. Ciò può includere ripetuti esami del sangue e del liquido cerebrospinale a intervalli regolari dopo il completamento del trattamento.
4. Trattamento dei partner sessuali: è inoltre importante assicurarsi che i partner sessuali del paziente vengano esaminati e, se necessario, curati per prevenire la diffusione dell'infezione.
5. Pazienti infetti da HIV: i pazienti con co-infezione da HIV e sifilide potrebbero richiedere raccomandazioni terapeutiche speciali e un follow-up più lungo, perché l'HIV può influenzare la progressione e il trattamento della sifilide.

La diagnosi precoce e il trattamento adeguato della neurosifilide sono fondamentali per prevenire danni neurologici a lungo termine e migliorare la prognosi dei pazienti. Si raccomanda sempre di consultare uno specialista in malattie infettive o malattie sessualmente trasmissibili per definire il piano terapeutico più adatto.

Linee guida cliniche

Punti salienti delle linee guida tedesche per la diagnosi e il trattamento della neurosifilide, pubblicate dalla Società tedesca di neurologia (DGN), che possono essere utili per comprendere gli approcci alla gestione di questa malattia:

1. Criteri diagnostici: la probabile neurosifilide può essere diagnosticata in base alla presenza di:
   • Sintomi neuropsichiatrici subacuti o cronici.
   • Aumento del numero di cellule nel liquido cerebrospinale (CSF) o evidenza di rottura della barriera emato-CSF.
   • Effetto positivo della terapia antibiotica contro la neurosifilide sul decorso clinico e sui reperti del liquido cerebrospinale.
   • Un test sierico positivo per TPHA/TPPA o FTA.
2. Raccomandazioni terapeutiche: per il trattamento della neurosifilide si raccomanda la somministrazione endovenosa di penicillina o ceftriaxone per 14 giorni. I dati clinici, il titolo sierico di VDRL e la conta cellulare del liquido cerebrospinale devono essere utilizzati come indicatori dell'effetto terapeutico.
3. Valutazione dell'effetto terapeutico: la normalizzazione del titolo sierico di reagine plasmatica rapida (RPR) può predire accuratamente il successo del trattamento nella maggior parte dei casi, evitando potenzialmente la necessità di una successiva puntura lombare in alcuni casi. Tuttavia, potrebbe essere meno accurata nel predire il successo del trattamento nei pazienti con infezione da HIV che non ricevono terapia antiretrovirale rispetto a quelli che la ricevono.

Per raccomandazioni più dettagliate e strategie di gestione clinica, si consiglia di consultare il testo completo delle linee guida. La Russia potrebbe anche disporre di proprie linee guida nazionali per il trattamento della neurosifilide, disponibili presso le società mediche professionali o sui siti web di assistenza sanitaria.

Previsione

La prognosi della neurosifilide dipende da diversi fattori, tra cui lo stadio della malattia al momento dell'inizio del trattamento, la presenza di co-infezioni (ad esempio, HIV) e la tempestività e l'adeguatezza della terapia. In generale, una diagnosi precoce e un trattamento adeguato possono migliorare significativamente la prognosi.

Con un trattamento precoce.

• La diagnosi precoce e il trattamento della neurosifilide, soprattutto nella fase asintomatica o sintomatica iniziale, solitamente portano alla guarigione completa o a un miglioramento significativo dei sintomi clinici.
• La guarigione dal trattamento può essere completa, ma alcuni pazienti potrebbero manifestare sintomi residui, soprattutto se il trattamento viene iniziato in una fase avanzata della malattia.

Con trattamento tardivo.

• L'inizio tardivo del trattamento può portare a danni neurologici irreversibili, tra cui demenza, alterazioni della personalità, deficit visivi e uditivi, disturbi della coordinazione e del movimento. In questi casi, la prognosi diventa meno favorevole.
• La tabe dorsale e la paralisi progressiva sono forme di neurosifilide tardiva difficili da curare e spesso lasciano nei pazienti notevoli limitazioni.

Infezione da HIV e neurosifilide

• I pazienti con HIV e neurosifilide possono avere un decorso più grave della malattia e una prognosi peggiore a causa dell'immunosoppressione. In questi casi, è importante un attento monitoraggio medico e una terapia antibiotica aggressiva.

Importanza del monitoraggio

• È necessario un monitoraggio regolare dei pazienti dopo il trattamento per valutare l'efficacia della terapia e l'individuazione precoce di possibili ricadute.

In generale, la prognosi della neurosifilide migliora con una diagnosi precoce e l'inizio del trattamento. Tuttavia, anche con un trattamento tempestivo, alcune forme di neurosifilide possono lasciare sequele neurologiche durature o permanenti.

Elenco degli studi correlati allo studio della neurosifilide

1. "Neurosifilide" - Autori: Hemil Gonzalez, I. Koralnik, C. Marra (2019). Questo articolo esamina la presentazione clinica, la diagnosi e il trattamento della neurosifilide e discute il ruolo della puntura lombare nelle fasi iniziali dell'infezione.
2. "Aggiornamento sulla neurosifilide" - di C. Marra (2009). Questo articolo fornisce una revisione critica delle recenti ricerche sulla diagnosi, le manifestazioni cliniche, i fattori di rischio e la gestione della neurosifilide.
3. "Neurosifilide e l'impatto dell'infezione da HIV". - Autori: E. Ho, S. Spudich (2015). Una revisione della presentazione clinica, dei risultati diagnostici di laboratorio, del trattamento e della gestione della neurosifilide, con particolare attenzione all'impatto dell'infezione da HIV.
4. "Neurosifilide nei pazienti con HIV" - di E. Hobbs, J. Vera, M. Marks, A. Barritt, B. Ridha, David S. Lawrence (2018). Una revisione delle complicanze della sifilide, in particolare della neurosifilide, nei pazienti con HIV.
5. "Una revisione aggiornata dei recenti progressi nella neurosifilide" - Autori: Jia Zhou, Hanlin Zhang, K. Tang, Runzhu Liu, Jun Yu Li (2022). Una revisione aggiornata della neurosifilide, che include epidemiologia, manifestazioni cliniche, risultati di laboratorio, comorbilità, diagnosi, trattamento, prognosi e studi principali.

Letteratura

• Butov, YS Dermatovenerologia. Guida nazionale. Edizione breve / a cura di YS Butov, YK Skripkin, OL Ivanov. - Mosca: GEOTAR-Media, 2020.