Le sostanze cancerogene: cosa sono e quali sono?

Lo sviluppo dei tumori è il risultato dell'interazione tra fattori cancerogeni e l'organismo. Secondo l'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), il cancro è legato per l'80-90% a fattori ambientali. Gli agenti cancerogeni influenzano costantemente il corpo umano durante tutto l'arco della vita.

I concetti di agenti specifici che causano tumori sono inizialmente emersi nel campo della patologia professionale. Si sono sviluppati gradualmente e hanno subito un'evoluzione significativa. Inizialmente, durante il periodo di predominio delle idee di R. Virchow sul ruolo dell'irritazione nello sviluppo del cancro, a essi sono stati attribuiti vari fattori di danno cronico, sia meccanici che chimici. Tuttavia, dall'inizio del XX secolo, con lo sviluppo dell'oncologia sperimentale, della chimica, della fisica e della virologia, e grazie a studi epidemiologici sistematici, sono emersi concetti chiari e specifici di agenti cancerogeni.

Il Comitato di Esperti dell'OMS ha fornito la seguente definizione del concetto di cancerogeno: "I cancerogeni sono agenti in grado di causare o accelerare lo sviluppo di una neoplasia, indipendentemente dal meccanismo d'azione o dal grado di specificità dell'effetto. I cancerogeni sono agenti che, a causa delle loro proprietà fisiche o chimiche, possono causare alterazioni o danni irreversibili in quelle parti dell'apparato genetico che svolgono il controllo omeostatico sulle cellule somatiche" (OMS, 1979).

È ormai accertato che i tumori possono essere causati da agenti cancerogeni chimici, fisici o biologici.

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Cancerogeni chimici

Gli studi sperimentali sull'induzione sperimentale di tumori mediante vari agenti negli animali, iniziati all'inizio del XX secolo da K. Yamagiwa e K. Ichikawa (1918), hanno portato alla scoperta di un numero significativo di composti chimici di varie strutture, che hanno ricevuto il nome generale di sostanze blastomogene o cancerogene.

Uno dei ricercatori più insigni in questo campo fu E. Kennaway, che negli anni '30 isolò il benzo(a)pirene, il primo dei cancerogeni chimici attualmente noti nell'ambiente. Negli stessi anni, T. Yoshida e R. Kinosita scoprirono un gruppo di composti amminoazoici cancerogeni, e W. Heuper fu il primo a dimostrare la cancerogenicità delle ammine aromatiche. Negli anni '50, P. Magee e J. Barnes, e successivamente H. Druckrey et al., identificarono un gruppo di composti N-nitroso cancerogeni. Contemporaneamente, fu dimostrata la cancerogenicità di alcuni metalli e furono rivelate le proprietà cancerogene di singoli composti naturali (aflatossine) e farmaci. Questi studi sperimentali confermarono i risultati delle osservazioni epidemiologiche sull'insorgenza di tumori nell'uomo.

Attualmente, tutti gli agenti chimici cancerogeni conosciuti sono suddivisi in classi in base alla loro struttura chimica.

1. Idrocarburi policiclici aromatici (IPA).
2. Composti azoici aromatici.
3. Composti amminici aromatici.
4. Composti nitroso e nitrammine.
5. Metalli, metalloidi e sali inorganici.

A seconda della natura del loro effetto sull'organismo, gli agenti cancerogeni chimici vengono suddivisi in tre gruppi:

1. agenti cancerogeni che causano tumori principalmente nel sito di applicazione;
2. cancerogeni ad azione selettiva remota, che causano un tumore in uno o nell'altro organo;
3. cancerogeni ad azione multipla che provocano lo sviluppo di tumori di diverse strutture morfologiche e in vari organi.

L'Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro (Lione, Francia), un organismo specializzato dell'OMS, ha riassunto e analizzato le informazioni sui fattori cancerogeni. Oltre 70 volumi pubblicati dall'agenzia contengono dati che indicano che, su circa 1.000 agenti sospettati di cancerogenicità, solo 75 sostanze, rischi industriali e altri fattori hanno dimostrato di causare il cancro negli esseri umani. Le prove più affidabili provengono da osservazioni epidemiologiche a lungo termine su ampi gruppi di persone in molti paesi, che hanno dimostrato che il contatto con sostanze in condizioni industriali ha causato la formazione di tumori maligni. Tuttavia, l'evidenza della cancerogenicità di centinaia di altre sostanze nel causare il cancro negli esseri umani è indiretta piuttosto che diretta. Ad esempio, sostanze chimiche come le nitrosammine o il benzi(a)pirene causano il cancro in esperimenti su molte specie animali. Sotto la loro influenza, le cellule umane normali coltivate in un ambiente artificiale possono trasformarsi in cellule maligne. Sebbene questa evidenza non sia supportata da un numero statisticamente significativo di osservazioni umane, il rischio cancerogeno di tali composti è fuor di dubbio.

L'Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro ha stilato una classificazione dettagliata dei fattori studiati per la cancerogenicità. In base a questa classificazione, tutte le sostanze chimiche sono suddivise in tre categorie. La prima categoria comprende le sostanze cancerogene per l'uomo e gli animali (amianto, benzene, benzidina, cromo, cloruro di vinile, ecc.). La seconda categoria comprende i probabili cancerogeni. Questa categoria è a sua volta suddivisa in un sottogruppo A (cancerogeni ad alta probabilità), rappresentato da centinaia di sostanze cancerogene per animali di due o più specie (aflatossina, benzi(a)pirene, berillio, ecc.), e un sottogruppo B (cancerogeni a bassa probabilità), caratterizzato da proprietà cancerogene per animali di una sola specie (adriamicina, clorofenoli, cadmio, ecc.). La terza categoria comprende i cancerogeni, sostanze o gruppi di composti che non possono essere classificati per mancanza di dati.

L'elenco delle sostanze menzionato è attualmente il documento internazionale più convincente contenente dati sugli agenti cancerogeni e sul grado di evidenza della loro pericolosità cancerogena per l'uomo.

Indipendentemente dalla struttura e dalle proprietà fisiche e chimiche, tutti i cancerogeni chimici presentano una serie di caratteristiche comuni. Innanzitutto, tutti i cancerogeni sono caratterizzati da un lungo periodo di latenza d'azione. È necessario distinguere tra il periodo di latenza vero e proprio, o biologico, e quello clinico. La malignità delle cellule non inizia dal momento del loro contatto con il cancerogeno. I cancerogeni chimici subiscono processi di biotrasformazione nell'organismo, con conseguente formazione di metaboliti cancerogeni che, penetrando nella cellula, causano profonde alterazioni che si fissano nel suo apparato genetico, causando la malignità della cellula.

Il periodo di latenza reale, o biologico, è l'intervallo di tempo che intercorre tra la formazione di metaboliti cancerogeni nell'organismo e l'inizio della proliferazione incontrollata di cellule maligne. Si utilizza solitamente il concetto di periodo di latenza clinica, significativamente più lungo di quello biologico. Viene calcolato come il tempo che intercorre tra l'inizio del contatto con un agente cancerogeno e la rilevazione clinica di un tumore.

Il secondo modello d’azione significativo delle sostanze cancerogene è il rapporto “dose-tempo-effetto”: maggiore è la dose singola della sostanza, più breve è il periodo di latenza e maggiore è l’incidenza di tumori.

Un altro schema caratteristico dell'azione dei cancerogeni è la stadiazione dei cambiamenti morfologici che precedono lo sviluppo del cancro. Questi stadi includono iperplasia diffusa irregolare, proliferazioni focali, tumori benigni e maligni.

Gli agenti cancerogeni chimici si dividono in due gruppi a seconda della loro natura. La stragrande maggioranza dei composti chimici cancerogeni è di origine antropica e la loro comparsa nell'ambiente è associata all'attività umana. Attualmente, sono note numerose operazioni tecnologiche in cui, ad esempio, si possono formare gli agenti cancerogeni più comuni, gli idrocarburi policiclici aromatici. Si tratta principalmente di processi associati alla combustione e al trattamento termico di combustibili e altri materiali organici.

Il secondo gruppo è costituito da cancerogeni naturali non associati ad attività industriali o umane. Tra questi rientrano i prodotti di scarto di alcune piante (alcaloidi) o muffe (micotossine). Pertanto, le aflatossine sono metaboliti delle corrispondenti muffe microscopiche che parassitano vari prodotti alimentari e mangimi.

In precedenza, si pensava che i funghi produttori di aflatossine fossero presenti solo nei paesi tropicali e subtropicali. Secondo le concezioni moderne, il potenziale pericolo rappresentato da questi funghi, e quindi dalla contaminazione degli alimenti con aflatossine, è pressoché universale, ad eccezione dei paesi con climi freddi come l'Europa settentrionale e il Canada.

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Cancerogeni fisici

Tra questi rientrano i seguenti agenti cancerogeni:

• vari tipi di radiazioni ionizzanti (raggi X, raggi gamma, particelle elementari dell'atomo - protoni, neutroni, particelle alfa, beta, ecc.);
• radiazioni ultraviolette;
• trauma meccanico dei tessuti.

Va notato che, ancor prima della scoperta dei cancerogeni chimici, nel 1902 E. Frieben descrisse il cancro della pelle negli esseri umani causato dai raggi X, e nel 1910 J. Clunet fu il primo a ottenere tumori negli animali utilizzando l'irradiazione con raggi X. Negli anni successivi, grazie agli sforzi di molti radiobiologi e oncologi, compresi quelli nazionali, si è stabilito che gli effetti tumorigenici sono causati non solo da vari tipi di radiazioni ionizzanti indotte artificialmente, ma anche da fonti naturali, tra cui la radiazione ultravioletta del sole.

Nella letteratura moderna, solo i fattori di radiazione sono considerati agenti cancerogeni fisici dell'ambiente: le radiazioni ionizzanti di tutti i tipi e generi e le radiazioni ultraviolette del sole.

Considerando la carcinogenesi come un processo multistadio costituito da inizio, promozione e progressione, è stato stabilito che le radiazioni ionizzanti sono un debole mutageno nell'attivazione dei proto-oncogeni, il che può essere importante nelle fasi precoci della carcinogenesi. Allo stesso tempo, le radiazioni ionizzanti sono altamente efficaci nel disattivare i geni oncosoppressori, il che è importante per la progressione tumorale.

Cancerogeni biologici

La questione del ruolo dei virus nell'eziologia dei tumori è emersa all'inizio del XX secolo. Nel 1910, P. Rous fu il primo a trapiantare un tumore negli uccelli con un filtrato acellulare e lo spiegò con la presenza di un virus tumorale, confermando così la posizione di A. Borrel e di autori precedenti sui virus come causa del cancro.

È attualmente noto che il 30% di tutti i tumori è causato da virus, inclusi i papillomavirus umani. Il papillomavirus umano è presente nel 75-95% dei casi di carcinoma a cellule squamose della cervice. Diversi tipi di papillomavirus umano sono stati riscontrati in tumori invasivi del cavo orale, dell'orofaringe, della laringe e della cavità nasale. I papillomavirus umani di tipo 16 e 18 svolgono un ruolo importante nella carcinogenesi dei tumori della testa e del collo, in particolare nel tumore dell'orofaringe (54%) e nel tumore della laringe (38%). Gli scienziati stanno studiando la relazione tra l'herpes virus e i linfomi, il sarcoma di Kaposi e i virus dell'epatite B e C e il tumore al fegato.

Tuttavia, l'incidenza del cancro è di un ordine di grandezza inferiore alla frequenza delle infezioni virali. Ciò suggerisce che la sola presenza di virus non sia sufficiente per lo sviluppo di un processo tumorale. Sono necessarie anche alcune alterazioni cellulari o del sistema immunitario dell'ospite. Pertanto, allo stadio attuale dello sviluppo dell'oncologia e dell'oncovirologia, si dovrebbe presumere che i virus oncogeni non siano infettivi dal punto di vista clinico. I virus, come i cancerogeni chimici e fisici, fungono solo da segnali esogeni che influenzano gli oncogeni endogeni, geni che controllano la divisione e la differenziazione cellulare. L'analisi molecolare dei virus associati allo sviluppo del cancro ha dimostrato che la loro funzione è, almeno in parte, associata a cambiamenti nella codifica di proteine soppressorie che regolano la crescita cellulare e l'apoptosi.

Dal punto di vista dell'oncogenicità, i virus possono essere suddivisi in "veramente oncogeni" e "potenzialmente oncogeni". I primi, indipendentemente dalle condizioni di interazione con la cellula, causano la trasformazione di cellule normali in cellule tumorali, ovvero sono patogeni naturali di neoplasie maligne. Tra questi rientrano i virus oncogeni contenenti RNA. Il secondo gruppo, comprendente i virus contenenti DNA, è in grado di causare la trasformazione cellulare e la formazione di tumori maligni solo in condizioni di laboratorio e in animali che non siano portatori naturali ("ospiti") di questi virus.

All'inizio degli anni '60, L.A. Zilber aveva formulato l'ipotesi virogenetica nella sua forma definitiva, il cui postulato principale è l'idea dell'integrazione fisica dei genomi del virus e della cellula normale, vale a dire quando un virus oncogeno entra in una cellula infetta, il primo introduce il suo materiale genetico nel cromosoma della cellula ospite, diventandone parte integrante - il "genoma" o "batteria genica", inducendo così la trasformazione di una cellula normale in una cellula tumorale.

Lo schema moderno della cancerogenesi virale è il seguente:

1. il virus entra nella cellula; il suo materiale genetico si fissa nella cellula integrandosi fisicamente con il DNA della cellula;
2. il genoma virale contiene geni specifici - oncogeni, i cui prodotti sono direttamente responsabili della trasformazione di una cellula normale in una cellula tumorale; tali geni, in quanto parte del genoma virale integrato, devono iniziare a funzionare con la formazione di RNA e oncoproteine specifici;
3. Le oncoproteine, prodotti degli oncogeni, agiscono sulla cellula in modo tale che questa perde sensibilità alle influenze che regolano la sua divisione e diventa tumorale, secondo altre caratteristiche fenotipiche (morfologiche, biochimiche, ecc.).

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