Cause e patogenesi della sindrome metabolica

Cause della sindrome metabolica

La causa principale della sindrome metabolica è la resistenza insulinica congenita o acquisita, ovvero l'insensibilità dei tessuti periferici (fegato, muscoli, tessuto adiposo, ecc.) all'insulina. La predisposizione genetica alla resistenza insulinica è associata a mutazioni in molti geni. Allo stesso tempo, si ipotizza che la resistenza insulinica non sia la causa della sindrome metabolica, ma un'altra componente di essa. Questa conclusione è stata tratta sulla base di uno studio sulla prevalenza delle componenti della sindrome metabolica in diversi gruppi etnici (neri, bianchi negli Stati Uniti e americani di origine messicana). L'analisi dei dati ottenuti ha permesso di ipotizzare la presenza di un altro fattore genetico nell'eziologia della sindrome metabolica. Questo fattore ipotetico è stato chiamato fattore Z. Esso interagisce con i tessuti insulino-sensibili, l'endotelio, il sistema di regolazione della pressione arteriosa, il metabolismo dei lipidi e delle lipoproteine e, di conseguenza, causa lo sviluppo di resistenza insulinica, aterosclerosi, ipertensione arteriosa e dislipidemia. L'iperinsulinemia nella sindrome metabolica è considerata uno stato compensatorio dell'organismo rispetto alla resistenza insulinica.

I fattori esterni che contribuiscono allo sviluppo della resistenza all'insulina includono pasti abbondanti, uno stile di vita sedentario, l'obesità e le caratteristiche socio-culturali dello stile di vita. Nell'obesità, il livello di acidi grassi liberi nel plasma sanguigno aumenta. Gli acidi grassi liberi inibiscono l'azione dell'insulina nei tessuti muscolari ed epatici e sopprimono la secrezione di insulina stimolata dal glucosio.

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Patogenesi della sindrome metabolica

Il meccanismo principale dello sviluppo della sindrome metabolica è lo sviluppo di ipersensibilità del sistema ipotalamo-ipofisi-surrene. La risposta dell'organismo allo stress cronico (depressione, ansia, fumo, consumo di alcol) si manifesta con l'attivazione acuta di questo asse. Aumenta la sintesi di cortisolo, che influenza il metabolismo del glucosio e dei lipidi. Il cortisolo riduce la sensibilità del tessuto muscolare ed epatico all'insulina, contribuendo così alla formazione di insulino-resistenza. Oltre all'aumentata secrezione di cortisolo e ACTH, nelle donne si verifica un aumento della sintesi di testosterone e androstenedione, che porta allo sviluppo di iperandrogenismo. Ciò è facilitato anche da una diminuzione dei livelli di globulina legante gli ormoni sessuali (SHLG). Negli uomini, i livelli di testosterone diminuiscono a causa dell'effetto inibitorio dell'ACTH sull'ormone di rilascio delle gonadotropine (GHR). Anche bassi livelli di testosterone negli uomini e alti livelli nelle donne contribuiscono allo sviluppo di insulino-resistenza. Livelli elevati di cortisolo e insulina, bassi livelli di ormone della crescita e, negli uomini, di testosterone, contribuiscono all'accumulo eccessivo di tessuto adiposo, principalmente nella regione addominale. Ciò è dovuto all'elevata densità di recettori per gli ormoni steroidei negli adipociti viscerali. Pertanto, un'aumentata attività del sistema ipotalamo-ipofisi-surrene può spiegare lo sviluppo di insulino-resistenza e obesità viscerale, che sono i segni fondamentali della sindrome metabolica.

In risposta all'insulino-resistenza, si sviluppa iperinsulinemia compensatoria, che gioca un ruolo chiave nello sviluppo della sindrome metabolica. Il livello di insulina banale e postprandiale (2 ore dopo un pasto o l'assunzione di 75 g di glucosio) nella sindrome metabolica aumenta significativamente, e questo a sua volta aumenta la gravità dell'insulino-resistenza. L'insulina, in quanto ormone con effetti anabolici e antinfiammatori, promuove la proliferazione e la migrazione delle cellule muscolari lisce della parete vascolare, nonché lo sviluppo dell'obesità. Questi processi portano allo sviluppo di aterosclerosi precoce.

Il rischio di sviluppare malattie cardiovascolari nella sindrome metabolica aumenta di 2-5 volte, e ciò è dovuto in gran parte all'iperinsulinemia. L'insulina aumenta il tasso di sintesi del colesterolo e il numero di recettori per il colesterolo LDL sulle membrane cellulari, aumentando così l'assorbimento del colesterolo da parte delle cellule. Parallelamente, viene inibito il processo di rimozione del colesterolo dalle cellule con l'aiuto delle HDL. Queste alterazioni nel metabolismo cellulare del colesterolo svolgono un ruolo importante nello sviluppo della placca aterosclerotica.

La patogenesi dell'ipertensione arteriosa, così come di altre componenti della sindrome metabolica, si basa sull'iperinsulinemia e sulla resistenza all'insulina. L'iperinsulinemia porta a un aumento cronico dell'attività del sistema nervoso simpatico e alla ritenzione di sodio nei tubuli renali. Entrambi questi fattori causano un aumento della pressione arteriosa. Un ruolo significativo è svolto anche dalla stimolazione cronica dei recettori beta-adrenergici, che causa lipolisi principalmente nel tessuto adiposo viscerale e quindi aumenta il livello di acidi grassi liberi. A loro volta, gli acidi grassi liberi aggravano la resistenza all'insulina e l'iperinsulinemia.

Nella sindrome metabolica, il metabolismo dei carboidrati attraversa tre fasi: dalla normoglicemia, con insulino-resistenza preesistente, attraverso la fase di ridotta tolleranza al glucosio fino al diabete mellito di tipo 2 conclamato. La patogenesi del diabete mellito di tipo 2, oltre alla resistenza all'insulina, suggerisce anche la presenza di un difetto secretorio dell'insulina. Ci sono prove che un elevato contenuto lipidico nelle cellule beta causi una compromissione della secrezione di insulina. Nonostante il fatto che la quantità giornaliera di insulina secreta possa essere aumentata, la fase precoce della secrezione di insulina viene persa e la glicemia postprandiale aumenta. La resistenza all'insulina degli epatociti si manifesta con un aumento della produzione notturna di glucosio da parte del fegato, causando iperglicemia mattutina a stomaco vuoto.

La sindrome metabolica è caratterizzata dallo sviluppo di dislipidemia, ovvero un aumento dei livelli di trigliceridi nel siero e una diminuzione dei livelli di HDL. Un aumento delle LDL aterogeniche è il più frequente. La dislipidemia è causata da processi di insulino-resistenza/iperinsulinemia.

L'iperuricemia è considerata una delle componenti della sindrome metabolica, poiché spesso si associa ad altre componenti della sindrome da insulino-resistenza. La causa principale dell'aumento dei livelli di acido urico nel plasma sanguigno è l'iperinsulinemia cronica, uno dei più importanti disturbi fisiopatologici della sindrome metabolica.

I disturbi del sistema emostatico nella sindrome metabolica sono identici a quelli osservati nel diabete mellito, ma non scompaiono dopo la normalizzazione del metabolismo glucidico. Oltre al diabete mellito, iperinsulinemia, dislipidemia, aumento dei livelli di acidi grassi liberi, carenza di vitamina E, ecc. giocano un ruolo nello sviluppo di uno stato di ipercoagulabilità.