Cause e patogenesi della malattia dell'ulcera peptica

Sono state proposte numerose teorie sullo sviluppo dell'ulcera peptica (gastrite infiammatoria, cortico-viscerale, neuroriflessa, psicosomatica, acidopeptica, infettiva, ormonale, vascolare, immunologica, traumatica), ma nessuna di esse tiene pienamente conto delle alterazioni che si manifestano sotto forma di un difetto ulcerativo della mucosa dello stomaco e del duodeno. A questo proposito, l'ulcera peptica è considerata una malattia polieziologica con eterogeneità di fattori predisponenti genetici.

Esistono diversi fattori eziologici tra i più importanti nello sviluppo dell'ulcera peptica:

• ereditario-genetico;
• neuropsichiatrici (psicotrauma, stress persistente, compresi conflitti familiari);
• neuroendocrino;
• alimentare;
• infettivo;
• immunitario.

I seguenti fattori predispongono allo sviluppo dell'ulcera peptica nei bambini:

1. Infezione da Helicobacter pylori. Nei bambini con ulcera peptica, l'Helicobacter pylori è presente nella mucosa dell'antro dello stomaco nel 99% dei casi e nella mucosa del duodeno nel 96% dei casi;
2. passaggio precoce all'alimentazione artificiale, che induce un aumento delle cellule G (produttrici di gastrina) e H (produttrici di istamina) della mucosa della parte antrale dello stomaco;
3. errori alimentari;
4. uso a lungo termine di alcuni farmaci (salicilati, glucocorticoidi, citostatici, ecc.);
5. caratteristiche della vita familiare: organizzazione della vita quotidiana ed educazione dei figli, caratteristiche familiari dell'alimentazione, relazioni in famiglia;
6. inattività fisica o sovraccarico fisico;
7. focolai di infezione cronica;
8. parassitosi intestinale;
9. sovraccarico neuropsichico;
10. fumo e abuso di sostanze;
11. allergie alimentari.

La predisposizione genetica all'ulcera peptica si manifesta attraverso l'aumento della sintesi di acido cloridrico nello stomaco (aumento geneticamente determinato della massa delle cellule parietali e iperattività dell'apparato secretorio), l'aumento del contenuto di gastrina e pepsinogeno (aumento della concentrazione sierica di pepsinogeno I, ereditato con modalità autosomica dominante e presente nel 50% dei pazienti con ulcera peptica). Nei pazienti con ulcera peptica, viene diagnosticato un difetto nella formazione di muco nella mucosa interna dello stomaco e del duodeno, espresso da una carenza di mucopolisaccaridi, tra cui fucoglicoproteine, sindrocondroitin solfati e glucosaminoglicani.

Una certa influenza sulla formazione di un difetto ulcerativo è esercitata da una violazione della motilità del tratto gastrointestinale superiore sotto forma di ristagno di contenuti acidi o accelerazione dell'evacuazione dallo stomaco nel duodeno senza adeguata alcalinizzazione dell'acido.

A seguito dell'esame dello stato genetico dei pazienti con ulcera peptica mediante 15 sistemi di polimorfismo fenotipico, è emerso che l'ulcera duodenale si sviluppa più frequentemente in soggetti con gruppo sanguigno 0(1), Rh-negativo e fenotipo Gml(-). Al contrario, i soggetti con gruppo sanguigno B(III), Rh-positivo, Lewis ab- e fenotipo Gml(+) di solito non soffrono di ulcera duodenale. Un fattore importante nella determinazione genetica dell'ulcera peptica è la ridotta irrorazione sanguigna della mucosa gastrica (principalmente della piccola curvatura) e del bulbo duodenale.

L'analisi clinica e genealogica dei pedigree dei bambini affetti da ulcera duodenale ha mostrato che la predisposizione ereditaria alle patologie gastrointestinali era dell'83,5%. Oltre la metà dei bambini presentava un'ereditarietà gravata da ulcera gastrica e ulcera duodenale.

I disturbi neuropsichiatrici che colpiscono il sistema immunitario svolgono un ruolo importante nello sviluppo dell'ulcera peptica. L'influenza del fattore stress è stata riscontrata nel 65% dei bambini Helicobacter-positivi e nel 78% di quelli Helicobacter-negativi affetti da ulcera peptica.

I fattori neuroendocrini si realizzano attraverso i meccanismi del sistema APUD (gastrina, bombesina, somatostatina, secretina, colecistochinina, motilina, encefaline, acetilcolina). La gastrina è un ormone intestinale prodotto dalle cellule G dello stomaco sotto l'influenza dell'acetilcolina (caratterizza l'azione del nervo vago), dei prodotti dell'idrolisi parziale delle proteine alimentari, di uno specifico "peptide rilasciante la gastrina" (bombesina) e della dilatazione dello stomaco. La gastrina stimola la secrezione gastrica (superando l'istamina di 500-1500 volte), promuove l'iperplasia delle ghiandole fundiche dello stomaco e ha un effetto protettivo contro le ulcere. L'iperproduzione di gastrina o istamina può essere un segno di sindrome di Zollinger-Ellison o mastocitosi.

L'acetilcolina agisce anche come induttore dell'aumento della produzione di istamina da parte delle cellule ECL (cellule Enterocromaffini-Hke), che porta a ipersecrezione e iperacidità del succo gastrico e a una diminuzione della resistenza della mucosa gastrica all'aggressione acidopeptica.

La somatostatina inibisce la secrezione gastrica sopprimendo la produzione di gastrina da parte delle cellule G, aumentando il volume di bicarbonato prodotto dal pancreas in risposta a una diminuzione del pH nel duodeno.

Il ruolo della melatonina nello sviluppo e nel decorso dell'ulcera è oggetto di studio. La melatonina è un ormone prodotto dalla ghiandola pineale (corpo pineale), sintetizzato anche dalle cellule enterocromaffini (cellule EC) del tratto gastrointestinale. È stato dimostrato che la melatonina partecipa alla regolazione dei bioritmi corporei, ha effetti antiossidanti e immunomodulatori, influenza la motilità del tratto gastrointestinale, la microcircolazione e la proliferazione della mucosa, e ha la capacità di inibire la formazione di acidi. La melatonina agisce sul tratto gastrointestinale sia direttamente (interagendo con i propri recettori) sia legandosi e bloccando i recettori della gastrina.

La patogenesi comporta non solo un aumento della secrezione di ormoni intestinali, ma anche un'ipersensibilità geneticamente determinata delle cellule parietali alla gastrina e all'istamina.

I fattori alimentari si realizzano quando la dieta viene violata: pasti irregolari, consumo di cibi fritti, affumicati, uso di prodotti con un alto contenuto di sale, sostanze estrattive, conservanti, esaltatori di sapidità.

Il principale fattore di ulcera cronica è considerato l'infiammazione della mucosa gastroduodenale causata e mantenuta da H. pylori. Dati pubblicati regolarmente dimostrano che l'ulcera peptica è una malattia associata alla gastrite. L'H. pylori interagisce con le citochine secrete da varie cellule epiteliali della mucosa, principalmente con l'interleuchina 8, che modifica i parametri di chemiotassi, chemiocinesi, aggregazione e rilascio di enzimi lisosomiali dai neutrofili. L'insorgenza o la recidiva dell'ulcera peptica può essere causata dal continuo impatto dei sistemi di segnalazione alterati attivati dall'H. pylori, anche se il patogeno è stato eradicato.

La patogenesi dell'ulcera duodenale è ancora poco compresa. Il concetto di uno squilibrio tra fattori aggressivi e protettivi, che causa danni alla mucosa, è rilevante. I fattori aggressivi includono il fattore acido-peptico e l'elicobatteriosi pilorica, mentre i fattori protettivi includono il muco gastrico e duodenale (glicoproteine, bicarbonati, immunoglobuline, ecc.) e un'elevata attività riparativa della mucosa, a condizione che vi sia un adeguato apporto ematico.

La maggior parte dei ricercatori concorda sul fatto che le differenze individuali nelle componenti della resistenza naturale consentono di neutralizzare o ridurre “l’aggressività” di un particolare fattore di rischio (predisposizione genetica, squilibrio tra fattori aggressivi o protettivi), nonché di inattivare gli effetti di fattori scatenanti che, presi isolatamente, non sono in grado di portare allo sviluppo dell’ulcera peptica.

È stato dimostrato il ruolo significativo dello squilibrio autonomico nello sviluppo dell'ulcera peptica (provocazione di cambiamenti nell'omeostasi, aumento dell'intensità dei fattori aggressivi locali e diminuzione delle proprietà protettive della barriera mucosa, iperemocoagulazione, diminuzione della resistenza immunologica e attivazione della microflora locale, motilità alterata).

Un background organico residuo e/o situazioni psicotraumatiche (depressione) attraverso l'aumento del tono del sistema nervoso parasimpatico portano a ipersecrezione gastrica e alla formazione di un difetto ulcerativo nel duodeno. A sua volta, il decorso prolungato della malattia ulcerosa del duodeno contribuisce alla formazione di disturbi psicoemotivi, tra cui depressione e progressione di disturbi vegetativi nel sistema serotoninergico, aggravando il decorso del processo patologico. La formazione di ulcere è favorita sia dalla vagotonia (stimolando la secrezione gastrica) che dalla simpaticotonia (alterazione della microcircolazione nella parete dell'organo).

L'iperplasia congenita delle cellule G produttrici di gastrina nell'antro dello stomaco e del duodeno contribuisce all'ipergastrinemia e all'ipersecrezione gastrica con successiva formazione di un difetto ulcerativo nel duodeno.

La colonizzazione dell'antro dello stomaco da parte di H. pylori in un paziente con aumentata sensibilità porta allo sviluppo di iperplasia delle cellule G, ipersecrezione gastrica, metaplasia gastrica nel duodeno e alla formazione di un difetto ulcerativo. La possibilità e le conseguenze della colonizzazione della mucosa gastrica e duodenale da parte di H. pylori dipendono dalle caratteristiche del macroorganismo, tra cui lo stato del sistema immunitario e le caratteristiche del ceppo di H. pylori (fattori di patogenicità).

L'influenza dei fattori immunitari sullo sviluppo dell'ulcera peptica è causata sia da difetti nella reattività immunitaria dell'organismo (ereditari o acquisiti), sia dall'impatto dei fattori di patogenicità dell'H. pylori e dall'interruzione della biocenosi del tratto gastrointestinale superiore.

Studi sul sistema immunitario nei bambini con ulcera duodenale associata a infezione da H. pylori hanno dimostrato alterazioni dello stato immunitario causate da uno squilibrio nel sistema citochinico (interleuchine 1, 4, 6, 8, 10 e 12, fattore di crescita trasformante-beta, interferone-γ), un aumento del contenuto di anticorpi IgG contro antigeni tissutali e batterici e un'aumentata produzione di forme attive di ulcera duodenale da parte dei neutrofili. La produzione di anticorpi IgG contro strutture tissutali (elastina, collagene, DNA denaturato) e antigeni tissutali gastrointestinali (stomaco, intestino tenue e crasso, pancreas) rilevata nei bambini può essere considerata un segno di genesi autoimmune della riacutizzazione della malattia. La produzione di autoanticorpi contro i tessuti gastrici durante l'infezione da H. pylori è stata dimostrata anche negli adulti. L'aumentata produzione di specie reattive dell'ossigeno da parte dei neutrofili nei bambini con ulcera duodenale indica la partecipazione di sostanze tossiche secrete dai neutrofili al processo distruttivo.

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