Quali sono le cause della nefropatia da reflusso?

Attualmente si distinguono quattro possibili meccanismi per lo sviluppo della nefrosclerosi focale: danno tipo collasso del parenchima (ischemia); danno autoimmune del tessuto renale; teoria umorale della nefropatia da reflusso; danno immunitario ai reni.

Il ruolo delle infezioni delle vie urinarie (UTI) nello sviluppo della nefropatia da reflusso continua a essere dibattuto. Tuttavia, la diagnosi di nefropatia da reflusso prima dell'insorgenza dell'infezione delle vie urinarie indica la possibilità di sviluppare nefropatia da reflusso sotto l'influenza di reflusso vescico-ureterale sterile anche in epoca prenatale e neonatale. La ragione principale per cui si ipotizza un ruolo preponderante del processo infettivo nello sviluppo della sclerosi tissutale renale è che la causa dell'esame nefro-urologico dei pazienti è molto spesso un'infezione delle vie urinarie e un attacco di pielonefrite.

È ormai accertato che le alterazioni dell'energia cellulare svolgono un ruolo importante nella patologia renale, in particolare nelle tubulopatie, nell'insufficienza renale e nella componente tubulointerstiziale. Le alterazioni dell'energia cellulare possono essere determinate da alterazioni dell'attività mitocondriale. Il tessuto renale nella nefropatia da reflusso si trova in uno stato di ipossia, che può essere causato sia da disturbi del flusso ematico renale che da instabilità mitocondriale.

La formazione della nefropatia da reflusso si basa sul flusso retrogrado di urina dalla pelvi renale nel sistema collettore dei reni con un aumento della pressione intrapelvica. Il reflusso intrarenale (pielotubulare, pielointerstiziale, pielosottocapsulare, pielovenoso, pieloparavasale, pielosinusale), detto anche flusso inverso pielotubulare, è considerato uno dei principali fattori che contribuiscono allo sviluppo della nefrosclerosi. L'insorgenza di sclerosi bipolare nei bambini con nefropatia da reflusso è spiegata anche dalle caratteristiche anatomiche delle papille. Le papille complesse o composte si trovano nella regione dei poli renali. Presentano molteplici canali nella parte centrale concava della papilla, attraverso i quali è possibile sia il flusso urinario fisiologico che quello inverso. Questi canali (dotti di Bellini) sono ampiamente aperti nella parte centrale della papilla complessa. Le papille semplici situate lungo la parte centrale della pelvi, a causa della loro forma conica e dei dotti di Bellini a fessura, costituiscono una barriera al flusso retrogrado dell'urina. Anche il danno alla parete della pelvi renale gioca un ruolo, portando a un disturbo della sua funzione di "aspirazione". Sotto l'influenza dei reflussi intrarenali, si verificano alterazioni morfologiche in quasi tutti gli elementi strutturali e funzionali del parenchima renale: infiltrazione linfoplasmocitaria o macrofagica del tessuto interstiziale dei reni con proliferazione del tessuto connettivo; alterazioni dei tubuli prossimali e distali (atrofia e distrofia focale con rottura delle loro membrane basali); ispessimento delle pareti vascolari, restringimento del loro lume, fenomeni di endoarterite obliterante e trombosi venosa; alterazioni dei glomeruli sotto forma di sclerosi periglomerulare, ialinosi segmentale, collasso dei glomeruli in un contesto di immaturità glomerulare. La progressione delle alterazioni irreversibili nei reni avviene a causa dell’aumento delle zone di degenerazione connettivale del parenchima renale, localizzate attorno alle cicatrici “primarie”.

Esistono tre marcatori istologici della nefropatia da reflusso: elementi displastici, che sono considerati conseguenza di anomalie nello sviluppo embrionale del rene; abbondanti infiltrati infiammatori, che sono il riflesso di una precedente infiammazione del tessuto renale, cioè segno di pielonefrite cronica; rilevamento della proteina di Tamm-Horsfall, la cui presenza indica un reflusso intrarenale.

I risultati degli studi ottico-fotometrici ed elettromicroscopici dei reni in pazienti con reflusso vescico-ureterale mostrano che la nefropatia da reflusso è caratterizzata da ritardo di crescita renale e differenziazione nefronica con segni ultrastrutturali di displasia, segni pronunciati di nefrosclerosi con coinvolgimento dei vasi parenchimali, dei capillari glomerulari e dello stroma nel processo sclerotico. Anche il quadro di nefroidrosi è caratteristico.

Peculiarità della patogenesi della nefropatia da reflusso nei bambini piccoli. Il danno parenchimale più grave è stato riscontrato nei bambini del primo anno di vita con reflusso vescico-ureterale di 3° e soprattutto 4° grado.

La presenza di alterazioni sclerotiche nel parenchima renale si riscontra nel 60-70% dei pazienti con reflusso vescico-ureterale. Il rischio più elevato di sviluppare nefrosclerosi si osserva nel primo anno di vita ed è del 40% rispetto alle fasce di età più avanzate (25%). Questa caratteristica è dovuta all'elevata frequenza di reflusso intrarenale (VR) in età precoce, causata dall'immaturità dell'apparato papillare e dall'elevata pressione intrapelvica. Nei neonati, la nefropatia da reflusso viene diagnosticata nel 20-40% dei casi di reflusso vescico-ureterale, con vari tipi di displasia renale (ipoplasia, ipoplasia segmentale, displasia cistica) osservati nel 30-40%. Con l'età, con la maturazione dell'apparato papillare, si osserva una diminuzione della frequenza di reflusso intrarenale e della formazione di nefropatia da reflusso. Lo sviluppo di nefropatia da reflusso prima dei due anni è più frequente, soprattutto in caso di reflusso bilaterale e reflusso vescico-ureterale di grado elevato. Il quadro clinico sopra descritto è spiegato dall'elevata frequenza di nefropatia da reflusso con reflusso vescico-ureterale di grado 3-4, correlata al livello di pressione intrapelvica e alla gravità dei disturbi urodinamici, nonché all'elevata probabilità di disturbi dell'embriogenesi del tessuto renale.

In questo modo è possibile identificare i fattori di rischio per lo sviluppo della nefropatia da reflusso: reflusso vescico-ureterale bilaterale di alto grado, malformazioni e displasie renali, infezioni ricorrenti delle vie urinarie, infezioni delle basse vie urinarie, soprattutto di tipo iporeflesso.

Fattori di rischio per lo sviluppo del reflusso vescico-ureterale e della nefropatia da reflusso: anamnesi familiare positiva per patologia renale, basso peso alla nascita, elevato numero di stigmi di disembriogenesi, disfunzione neurogena della vescica, leucocituria senza manifestazioni cliniche, irragionevoli ripetuti aumenti della temperatura, dolore addominale, in particolare associato alla minzione, dilatazione del sistema caliceo-pelvico del feto e del neonato secondo l'ecografia renale.