Ciclosporina

La ciclosporina è un endecapeptide ciclico, neutro e lipofilo, isolato per la prima volta nel 1970 da due ceppi di funghi Tolypocladium inflatum e Cylindrocarpon lucidum durante lo sviluppo di nuovi farmaci antimicotici.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Indicazioni Ciclosporina

Consigliato per l'uso quando gli altri DMARD sono inefficaci.

Svantaggi del farmaco:

• elevata frequenza di effetti collaterali;
• la necessità di frequenti controlli di laboratorio durante il trattamento;
• elevata incidenza di interazioni farmacologiche avverse.

[ 5 ]

Farmacodinamica

La ciclosporina, grazie alle sue proprietà lipofile, ha la capacità di diffondere nel citoplasma attraverso la membrana cellulare, dove si lega a specifiche proteine da 17 kDa (peptidil-propil cistransisomerasi), chiamate "ciclofiline". Questa famiglia di enzimi (noti anche come rotamasi) svolge un ruolo importante nell'attivazione dell'attività funzionale di molte cellule. La presenza di ciclofiline non solo nei linfociti, ma anche in diverse cellule prive di attività immunitaria, permette di spiegare alcuni effetti tossici del farmaco, ma non le ragioni dell'effetto specifico della ciclosporina sulla sintesi di citochine. Inoltre, la ciclosporina influenza l'attività funzionale di diverse proteine nucleari (NF-AT, AP-3, NF-kB), partecipando alla regolazione della trascrizione genica e delle citochine. La ciclosporina si lega alla subunità catalitica della serina/treonina fosfatasi (calcineurina), che funziona come un complesso Ca2+ e calmodulina-dipendente.

Le principali cellule bersaglio della ciclosporina sono i linfociti T (helper) CD4+, la cui attivazione è alla base dello sviluppo della risposta immunitaria. Allo stesso tempo, l'elevata efficacia e la bassa tossicità della ciclosporina sono determinate dalla sua capacità di bloccare selettivamente le fasi precoci dell'attivazione dei linfociti T calcio-dipendenti, mediata dal complesso TCR, e quindi interrompere il processo di trasduzione del segnale di attivazione senza influenzare le fasi successive della differenziazione cellulare. È stato dimostrato che la ciclosporina inibisce selettivamente l'espressione di geni (c-myc, srs) coinvolti nell'attivazione precoce dei linfociti T e la trascrizione dell'mRNA di alcune citochine, tra cui IL-2, IL-3, IL-4, IF-γ. Un importante punto di applicazione della ciclosporina è il blocco parziale dell'espressione dei recettori di membrana dell'IL-2 sui linfociti T. Tutto ciò porta a un rallentamento della proliferazione dei linfociti T CD4+ mediato dagli effetti paracrini e autocrini di queste citochine. La soppressione della sintesi di citochine da parte dei linfociti T CD4+ attivati, a sua volta, porta alla soppressione della proliferazione citochino-dipendente dei linfociti T citotossici e ha un effetto indiretto sull'attività funzionale di altre cellule del sistema immunitario coinvolte nell'attuazione della sua attività funzionale: linfociti B, cellule fagocitiche mononucleate e altre cellule presentanti l'antigene (APC), mastociti, eosinofili e cellule natural killer. Inoltre, vi sono prove della capacità della ciclosporina di sopprimere direttamente l'attivazione dei linfociti B, inibire la chemiotassi dei fagociti mononucleati, la sintesi di TNF-γ, in misura minore di IL-1, e sopprimere l'espressione degli antigeni MHC di classe II sulle membrane delle APC. Quest'ultimo è probabilmente più correlato all'effetto della ciclosporina sulla sintesi di IFN-γ, IL-4 e FIO che all'effetto diretto del farmaco sulle membrane cellulari.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Farmacocinetica

Principali parametri farmacocinetici della ciclosporina nell'uomo.

• Il tempo necessario per raggiungere la concentrazione massima è di 2-4 ore.
• La biodisponibilità orale è del 10-57%.
• Il legame con le proteine plasmatiche è superiore al 90%.
• Il legame con gli eritrociti è di circa l'80%.
• Il tasso metabolico è di circa il 99%.
• L'emivita è di 10-27 ore.
• La principale via di escrezione è la bile.

A causa della variabilità nell'assorbimento, si raccomanda di monitorare le concentrazioni sieriche (o nel sangue intero) della ciclosporina mediante un radioimmunoassay.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Dosaggio e somministrazione

Il farmaco ciclosporina non deve essere prescritto ai pazienti con funzionalità renale compromessa, ipertensione arteriosa grave, malattie infettive e neoplasie maligne.

Prima di iniziare il trattamento, eseguire un esame clinico e di laboratorio dettagliato: determinazione dell'attività degli enzimi epatici, concentrazione di bilirubina, potassio e magnesio, acido urico, profilo lipidico sierico, analisi generale delle urine.

Iniziare il trattamento con una dose del farmaco non superiore a 3 mg/kg al giorno, suddivisa in due dosi.

Aumentare la dose fino a raggiungere quella ottimale di 0,5-1,0 mg/kg al giorno, a seconda dell'efficacia (valutata dopo 6-12 settimane) e della tollerabilità. La dose massima non deve superare i 5 mg/kg al giorno.

Valutare la pressione sanguigna e la creatinina sierica (stabilire il valore basale utilizzando almeno due determinazioni pretrattamento) ogni 2 settimane per i primi 3 mesi di terapia, poi ogni 4 settimane.

Se il livello di creatinina aumenta di oltre il 30%, ridurre la dose del farmaco di 0,5-1,0 mg/kg al giorno per 1 mese.

Se i livelli di creatinina diminuiscono del 30%, continuare il trattamento con ciclosporina. Se i livelli di creatinina continuano ad aumentare del 30%, interrompere il trattamento. Se i livelli di creatinina diminuiscono del 10% rispetto al basale, riprendere il trattamento.

Evitare l'associazione con farmaci che influenzano la concentrazione di ciclosporina nel sangue.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Utilizzare Ciclosporina durante la gravidanza

L'uso della ciclosporina non è raccomandato durante la gravidanza e l'allattamento.

Controindicazioni

La ciclosporina è controindicata in presenza di ipersensibilità, cancro, malattie infettive, disfunzioni di organi quali reni e fegato, ipertensione, livelli elevati di acido urico e potassio nel sangue, gravidanza e allattamento.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Effetti collaterali Ciclosporina

Rispetto ad altri farmaci immunosoppressori, la ciclosporina causa generalmente meno effetti collaterali immediati e tardivi, principalmente in relazione allo sviluppo di complicanze infettive e neoplasie maligne. Allo stesso tempo, nel contesto del trattamento con ciclosporina, si osserva lo sviluppo di alcune complicanze specifiche, la più grave delle quali è il danno renale.

• Cardiovascolare: ipertensione arteriosa.
• SNC: mal di testa, vertigini, insonnia, depressione, emicrania, ansia, difficoltà di concentrazione, ecc.
• Dermatologici: irsutismo, ipertricosi, porpora, disturbi della pigmentazione, angioedema, cellulite, dermatite, pelle secca, eczema, follicolite, prurito, orticaria, distruzione delle unghie.
• Endocrini/metabolici: ipertrigliceridemia, irregolarità mestruali, dolore al seno, tireotossicosi, vampate di calore, iperkaliemia, iperuricemia, ipoglicemia, aumento/diminuzione della libido.
• Gastrointestinali: nausea, diarrea, iperplasia gengivale, dolore addominale, dispepsia; stitichezza, secchezza delle fauci, disfagia, esofagite, ulcera gastrica, gastrite, gastroenterite.
• Renale: disfunzione/nefropatia, aumento della creatinina superiore al 50%.
• Polmonari: infezioni delle vie respiratorie superiori, tosse, dispnea, sinusite, broncospasmo, emottisi.
• Genitourinario: leucorrea, nicturia, poliuria.
• Ematologici: anemia, leucopenia.
• Neuromuscolari: parestesia, tremore, crampi agli arti inferiori, artralgia, fratture ossee, mialgia, neuropatia, rigidità, debolezza.
• Occhi: deficit visivo, cataratta, congiuntivite, dolore agli occhi.
• Infezioni.

[ 22 ], [ 23 ]

Overdose

I sintomi di un sovradosaggio di Ciclosporina coincidono con gli effetti collaterali.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]