Diagnosi del danno epatico indotto da farmaci

Il danno epatico indotto da farmaci è spesso causato da antibiotici, farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), farmaci cardiovascolari, neurofarmaci e psicofarmaci, ovvero praticamente tutti i farmaci moderni. Si deve presumere che qualsiasi farmaco possa causare danni al fegato e, se necessario, contattare i produttori e le organizzazioni responsabili della sicurezza dei farmaci utilizzati.

Quando si intervista il paziente o i suoi familiari, è necessario scoprire il dosaggio, il metodo e la durata di assunzione dei farmaci, nonché il loro uso in passato.

Il danno epatico indotto da farmaci si verifica solitamente 5-90 giorni dopo l'inizio della somministrazione. Un effetto positivo della sospensione del farmaco è indicato quando l'attività delle transaminasi diminuisce del 50% entro 8 giorni dalla sospensione. La somministrazione ripetuta del farmaco è inaccettabile. Tuttavia, il danno epatico ripetuto dovuto a somministrazione accidentale costituisce prova di epatotossicità del farmaco.

Sono escluse le malattie epatiche di altre eziologie: epatite (A, B, C) e malattie epatiche autoimmuni, nonché l'ostruzione biliare.

Nei casi più complessi, la biopsia epatica può aiutare nella diagnosi. Il danno epatico indotto da farmaci è caratterizzato da steatosi epatica, granulomi, danno ai dotti biliari, necrosi zonale e alterazioni aspecifiche degli epatociti.

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Zona di necrosi epatocitaria 3

Il danno epatico è raramente causato dal farmaco stesso; di solito è causato da un metabolita tossico. Gli enzimi che metabolizzano i farmaci attivano la forma chimicamente stabile del farmaco, convertendola in metaboliti polari. Questi metaboliti, che sono potenti agenti alchilanti, arilanti o acetilanti, si legano covalentemente alle molecole epatiche essenziali per la funzione degli epatociti, causando necrosi. Questa è seguita dalla deplezione delle sostanze detossificanti intracellulari, in particolare il glutatione. Inoltre, le reazioni ossidative che coinvolgono il citocromo P450 producono metaboliti con un elettrone spaiato, i cosiddetti radicali liberi. Questi possono legarsi covalentemente alle proteine e agli acidi grassi insaturi nelle membrane cellulari e, causando perossidazione lipidica (LPO), causarne il danno. A causa dell'eccessiva concentrazione di calcio nel citosol e della soppressione della funzione mitocondriale, l'epatocita muore. La necrosi è più pronunciata nella zona 3, dove si osserva la più alta concentrazione di enzimi che metabolizzano i farmaci e la pressione dell'ossigeno nel sangue sinusoide è minima. Si sviluppa steatosi epatica degli epatociti, ma la reazione infiammatoria è insignificante.

Tattiche per il danno epatico indotto da farmaci

	Note
Sospetto di qualsiasi droga	È necessario contattare il produttore e le organizzazioni responsabili della sicurezza dei farmaci utilizzati.
Storia della droga	Scopri tutti i farmaci che stai assumendo, il loro dosaggio, la durata e l'uso precedente
Interruzione della ricezione	Rapida diminuzione dei livelli di transaminasi
Appuntamento di controllo	Di solito l'ingestione è accidentale; l'ingestione intenzionale è rara
Esclusione di altre malattie del fegato	Epatite A, B, C e autoimmune; ostruzione biliare
Biopsia epatica	Se necessario; sono caratteristici il fegato grasso, i granulomi, l'epatite zonale, il danno alle vie biliari

La necrosi epatica è dose-dipendente. Questa condizione può essere riprodotta negli esperimenti sugli animali. Anche altri organi sono interessati e il danno renale è spesso il più importante. Nei casi lievi si osserva un lieve ittero transitorio. L'esame biochimico rivela un aumento significativo dell'attività delle transaminasi. La PV aumenta rapidamente. La microscopia ottica del fegato mostra una necrosi chiaramente demarcata della zona 3, diffuse alterazioni adipose e una lieve reazione infiammatoria. Talvolta si rileva una fibrosi periportale pronunciata. Un tipico esempio di tale reazione è l'intossicazione da paracetamolo.

La gravità della necrosi della zona 3 può essere sproporzionata rispetto alla dose del farmaco assunto. Il meccanismo della necrosi in questi casi non può essere spiegato da un effetto citotossico diretto del farmaco; si suppone un'idiosincrasia ai suoi metaboliti. L'alotano talvolta causa necrosi zonali o massive, nonché una reazione infiammatoria. I prodotti del metabolismo ridotto, che si verificano sia con l'ossidazione che con la riduzione del farmaco, possono avere un'elevata capacità reattiva. Indipendentemente dal metodo di formazione, tutti i metaboliti possono legarsi alle macromolecole cellulari e causare perossidazione lipidica e inattivazione degli enzimi, sia quelli coinvolti nel metabolismo del farmaco che quelli non coinvolti.