Malattie multifattoriali: principi di diagnosi

Le malattie multifattoriali sono condizioni che si sviluppano non a causa di una singola mutazione, ma piuttosto a causa degli effetti combinati di numerose varianti genetiche e fattori ambientali. Questo gruppo include un numero significativo delle malattie umane più comuni, tra cui l'ipertensione arteriosa, la malattia coronarica, il diabete di tipo 2, molte forme di cancro, l'artrite e alcune malformazioni congenite. [1]

La caratteristica principale di questo gruppo è che il paziente in genere non dispone di un singolo test definitivo che confermi immediatamente la diagnosi. Le fonti attuali indicano che non esiste un test universale per le malattie multifattoriali: la diagnosi si basa su una combinazione di sintomi, segni clinici, storia familiare, fattori di rischio, dati di laboratorio e strumentali, e le informazioni genetiche nella maggior parte dei casi si limitano a integrare questo quadro. [2]

Ecco perché la diagnosi in questo caso è sempre a due livelli. In primo luogo, il medico risponde alla domanda se il paziente abbia la malattia stessa o le sue manifestazioni precoci. In secondo luogo, la questione della predisposizione, ovvero la probabilità di sviluppare la malattia in futuro o il rischio di recidiva in famiglia, viene valutata separatamente. Questi due compiti sono correlati, ma non identici. [3]

L'approccio moderno a tali condizioni si sta spostando sempre più da un'astratta "natura genetica" a una stratificazione del rischio clinicamente utile. Ciò significa che i medici non devono solo fornire una diagnosi, ma anche capire chi necessita di test precoci, chi necessita di un monitoraggio più frequente e chi è indicato per una consulenza con un genetista medico. [4]

Pertanto, un articolo di qualità su questo argomento deve rispondere non solo a una, ma a diverse domande: cos'è una malattia multifattoriale, perché è difficile da diagnosticare, quale ruolo svolgono la storia familiare e il fenotipo, dove si inseriscono i test genetici e come queste conoscenze possono essere applicate praticamente a malattie comuni e anomalie congenite. Questa è la logica alla base dell'analisi successiva. [5]

Tabella 1. Cosa si considera una malattia multifattoriale e cosa è importante per la diagnosi

Gruppo di Stato	Esempi	Ciò che è particolarmente importante nella diagnostica
Malattie cardiovascolari croniche	Ipertensione arteriosa, cardiopatia ischemica	Pressione sanguigna, lipidi, fattori di rischio, storia familiare
malattie metaboliche	Diabete di tipo 2, obesità	Indice di massa corporea, glucosio, emoglobina glicata, stile di vita
Malattie oncologiche	Molte forme comuni di cancro	Età, storia familiare, screening, a volte consulenza genetica
Disturbi neurologici e mentali	Alcuni tipi di epilessia, depressione, disturbi dello sviluppo	Fenotipo dettagliato, diagnosi differenziale, genetica in alcuni casi
Anomalie congenite	Alcuni difetti cardiaci congeniti, schisi, difetti del tubo neurale	Esame, diagnostica per immagini, anamnesi familiare, valutazione del rischio di recidiva

Fonte: dati sulle malattie multifattoriali comuni e principi della loro valutazione. [6]

Cosa sono le malattie multifattoriali e perché sono difficili da diagnosticare?

Il termine "malattia multifattoriale" implica che la malattia non derivi da un singolo evento causale, ma dall'effetto cumulativo di numerose influenze. Queste includono varianti genetiche comuni con contributi minori, caratteristiche familiari e di popolazione, dieta, peso corporeo, attività fisica, fumo, alcol, infezioni, età, esposizione a farmaci e altri fattori esterni. Questa struttura di cause rende immediatamente la diagnosi più complessa rispetto a una classica malattia monogenica. [7]

Molte di queste malattie sono caratterizzate da una predisposizione che esiste ben prima delle manifestazioni cliniche, con la malattia stessa che si sviluppa gradualmente. Pertanto, la stessa persona può inizialmente rientrare in una categoria ad alto rischio, poi in una fase subclinica e solo in seguito ricevere una diagnosi completa. In pratica, ciò significa che la diagnosi spesso inizia non con i sintomi, ma con lo screening e la valutazione della probabilità. [8]

La mancanza di un modello mendeliano semplice di ereditarietà crea ulteriore complessità. Nel caso di una malattia monogenica, il medico spesso cerca un chiaro modello familiare di trasmissione. Nel caso di malattie multifattoriali, questo modello è solitamente vago: la malattia può manifestarsi in diversi parenti, ma senza un modello rigoroso di "in ogni generazione" o "solo nei maschi". Pertanto, il medico deve ragionare in termini di probabilità piuttosto che di regole assolute. [9]

Un altro motivo di difficoltà diagnostiche è che lo stesso quadro clinico può avere architetture genetiche diverse. Ad esempio, l'ipertensione in una persona può essere principalmente correlata all'età, al peso corporeo e alla sensibilità al sale, mentre in un'altra può essere la manifestazione di una rara condizione secondaria. Allo stesso modo, alcuni pazienti con una malattia apparentemente "comune" possono in realtà avere una forma monogenica o sindromica più rara che non può essere ignorata. Questa non è più una semplice diagnosi della malattia, ma una diagnosi differenziale della causa sottostante. [10]

Ecco perché la moderna diagnostica delle malattie multifattoriali richiede sempre due livelli di valutazione. Il primo livello risponde alla domanda se una persona ha la malattia qui e ora. Il secondo livello determina l'entità della predisposizione genetica, se è necessaria un'analisi della famiglia allargata, se una malattia "comune" nasconde una sindrome ereditaria e qual è il rischio per i parenti. Senza questa distinzione, la diagnosi rimane incompleta. [11]

Tabella 2. Perché è più difficile diagnosticare una malattia multifattoriale?

Il motivo della difficoltà	Cosa significa questo in pratica?
Non esiste una mutazione universale	Non puoi fare affidamento su un solo test di conferma
I fattori ambientali sono importanti	È necessario raccogliere in dettaglio lo stile di vita e le influenze associate
Eredità probabilistica	La foto di famiglia potrebbe essere sfocata
Spesso la malattia si sviluppa gradualmente.	Lo screening e la diagnosi precoce sono particolarmente importanti
È possibile una miscela delle forme normali e rare	Talvolta è necessaria una diagnosi differenziale e la consulenza di un genetista.

Fonte: Descrizioni attuali dell'eredità multifattoriale e valutazione del rischio clinico. [12]

In cosa consiste la diagnostica moderna?

La prima fase della diagnosi è una valutazione fenotipica, una descrizione dettagliata di come la malattia si manifesta in un paziente specifico. Questa include i disturbi del paziente, l'età di esordio, la gravità, la combinazione dei sintomi, i risultati degli esami e la presenza di complicanze. Ciò è particolarmente importante per le malattie multifattoriali, poiché il fenotipo guida ulteriori indagini e aiuta a distinguere le varianti tipiche da quelle atipiche. [13]

La seconda fase è un'analisi dei fattori di rischio e dell'ambiente. La medicina di famiglia e la cardiologia preventiva hanno da tempo dimostrato che età, sovrappeso, alimentazione, scarsa attività fisica, fumo e consumo di alcol spesso non solo accompagnano la malattia, ma contribuiscono addirittura al suo sviluppo. Pertanto, senza queste informazioni, la conclusione diagnostica sarà limitata. [14]

La terza fase prevede l'utilizzo di metodi standard di laboratorio e strumentali. Per l'ipertensione arteriosa, ciò include misurazioni ripetute della pressione sanguigna e la conferma al di fuori della clinica. Per il diabete di tipo 2, ciò include la glicemia a digiuno, l'emoglobina glicata o un test di tolleranza al glucosio orale. Per il cancro del colon-retto, ciò include programmi di screening basati sull'età e sul rischio. Questi esempi illustrano il principio fondamentale: la diagnosi di una malattia multifattoriale è confermata da metodi convalidati specificamente per la malattia, non semplicemente da una storia familiare generale. [15]

La quarta fase consiste nell'escludere una causa alternativa o più rara. Una malattia relativamente "comune" richiede un approccio più cauto se l'esordio è troppo precoce, il decorso è troppo grave, sono interessati più organi, esiste un significativo gruppo familiare di casi o la presentazione non si adatta al consueto scenario clinico. In tali casi, il medico dovrebbe considerare una sindrome ereditaria, una rara variante monogenica o una causa secondaria della malattia. [16]

La quinta fase è la stratificazione del rischio e la pianificazione del monitoraggio. Per le malattie multifattoriali, la diagnosi raramente completa il processo. Invece, dopo la diagnosi, è necessario determinare chi necessita di uno screening precoce per le complicanze, chi necessita di prevenzione intensiva, chi necessita di valutazione dei familiari e chi ha motivo di richiedere una consulenza genetica. È in questo che la diagnostica moderna si differenzia dal semplice accertamento della malattia. [17]

Tabella 3.

Palcoscenico	Contenuto
1	Conferma del fenotipo clinico
2	Raccolta di fattori di rischio e influenze esterne
3	Metodi di laboratorio e strumentali in base al profilo della malattia
4	Esclusione di una causa ereditaria o secondaria rara
5	Piano di valutazione e monitoraggio del rischio familiare

Fonte: sintesi degli approcci clinici e genetici moderni alla valutazione delle malattie complesse. [18]

Anamnesi familiare, screening e fenotipo: le basi della diagnostica pratica

L'anamnesi familiare rimane uno degli strumenti più utili nella diagnosi di malattie multifattoriali. I Centri statunitensi per il controllo e la prevenzione delle malattie affermano esplicitamente che l'anamnesi familiare include non solo i geni condivisi, ma anche le abitudini condivise, le abitudini alimentari, il luogo di residenza e le influenze ambientali. Pertanto, aiuta il medico a ottenere un quadro più completo del rischio rispetto a un singolo test di laboratorio. [19]

Un'anamnesi familiare completa dovrebbe includere genitori, fratelli, figli, nonni, zii, zie, nipoti, nonché età di esordio, età di morte e causa del decesso, se nota. Particolarmente importanti sono l'insorgenza precoce della malattia, la ricorrenza di malattie simili in diversi parenti stretti e le forme gravi che compaiono prima del solito. Questi sono i tipi di dettagli che possono elevare un paziente dalla categoria di rischio abituale a quella di rischio ereditario aumentato. [20]

Per le malattie croniche comuni, la storia familiare spesso influenza non la diagnosi in sé, ma l'età e l'ambito dei test. Ad esempio, per coloro a rischio di ipertensione, lo screening è raccomandato per tutti gli adulti, ma la frequenza del monitoraggio è maggiore negli over 40 e in coloro che presentano un rischio aumentato. Per il diabete di tipo 2, lo screening è raccomandato per gli adulti di età compresa tra 35 e 70 anni in sovrappeso o obesi, e la presenza di ulteriori fattori di rischio può aiutare a determinare la necessità di test più precoci. [21]

In oncologia, l'importanza della storia familiare è ancora più pronunciata. Quando si sospetta una predisposizione ereditaria al cancro al seno e all'ovaio, un approccio moderno suggerisce di utilizzare innanzitutto strumenti di valutazione breve del rischio familiare. Solo se questo screening è positivo, il paziente viene indirizzato alla consulenza genetica e, se necessario, ai test. Questo è un principio importante: i test genetici non vengono eseguiti alla cieca, ma dopo un'attenta selezione. [22]

Anche in caso di anomalie congenite, la storia familiare rimane fondamentale. Per alcuni difetti cardiaci congeniti isolati, il rischio di recidiva nella prole del genitore o della famiglia colpiti è superiore al rischio della popolazione e può variare significativamente a seconda del difetto specifico. Pertanto, se è già presente un'anomalia congenita, la diagnosi per la gravidanza successiva include non solo il monitoraggio ecografico, ma anche una valutazione individuale del rischio familiare. [23]

Tabella 4. Cosa è essenziale raccogliere nella storia familiare

Cosa c'è da chiarire	Perché è importante?
Quali malattie avevano i parenti stretti?	Aiuta a vedere le concentrazioni di rischio familiare
Età di insorgenza della malattia	Il debutto anticipato è più allarmante a favore del contributo ereditario
Età e causa della morte	Permette di rilevare rischi vascolari e oncologici sottovalutati
Casi identici in diversi parenti	Aumenta la probabilità di una predisposizione ereditaria
Origine etnica e caratteristiche familiari	In diverse situazioni, influenza la scelta dei test e la stratificazione del rischio
La presenza di anomalie congenite nei bambini e nei feti	È necessario per valutare il rischio di recidiva e indirizzare la famiglia

Fonte: Linee guida per la storia familiare e la valutazione del rischio. [24]

Test genetici e punteggi di rischio poligenico

Nella pratica clinica moderna, i test genetici per le malattie multifattoriali devono essere correttamente compresi. Non sostituiscono una diagnosi basata su criteri clinici, ma piuttosto servono a uno dei tre scopi: aiutano a escludere forme monogeniche più rare, chiariscono il rischio ereditario nelle famiglie con una storia sospetta o potenzialmente integrano la valutazione del rischio di routine per malattie poligeniche complesse. [25]

I punteggi di rischio poligenico sono stime numeriche che riassumono i contributi di molteplici varianti genetiche comuni. Questi punteggi sono studiati in modo particolarmente attivo per le malattie cardiovascolari, il cancro al seno, il diabete di tipo 2 e una serie di condizioni neurologiche. Tuttavia, anche le revisioni più recenti sottolineano che il loro ruolo nella diagnostica clinica di routine non è stato ancora pienamente determinato. [26]

Uno dei principali limiti dei punteggi di rischio poligenico è la loro accuratezza variabile tra le popolazioni. Gli autori di ampie revisioni e documenti di consenso sottolineano che la questione della calibrazione dell'ascendenza, la sottorappresentazione di molte popolazioni negli studi originali e la mancanza di soglie cliniche uniformi possono limitare la trasferibilità dei risultati alla pratica quotidiana. Ciò non nega l'utilità del metodo, ma richiede cautela. [27]

Pertanto, nella pratica, è più giustificato il seguente approccio: se il quadro clinico e la storia familiare indicano una possibile sindrome rara, hanno la precedenza un esame clinico classico e una consulenza genetica mirata. Se, tuttavia, la malattia è comune e senza segni di sindromicità, l'informazione poligenica è ancora considerata uno strato di dati aggiuntivo, piuttosto che decisivo. In altre parole, la genetica in questo caso rafforza il giudizio clinico piuttosto che sostituirlo. [28]

Un altro principio importante è che qualsiasi test genetico deve essere valutato in base alla validità clinica e all'utilità clinica. In altre parole, la semplice identificazione delle varianti nel genoma non è sufficiente. È importante comprendere in che modo i risultati migliorino effettivamente la diagnosi, la prognosi, la prevenzione o il trattamento. Per malattie comuni e complesse, questo rimane il fattore determinante prima dell'adozione diffusa di nuovi test. [29]

Tabella 5. Il ruolo dei metodi genetici nelle malattie multifattoriali

Metodo	Cosa può dare?	Principali limitazioni
Consulenza con un genetista medico	Valutazione del rischio familiare, selezione del volume dei test	Richiede una buona fenotipizzazione e dati familiari
Test genetici mirati	Cerca una forma o sindrome ereditaria rara	Non è necessario per tutti senza fondamento clinico.
Punteggi di rischio poligenico	Ulteriore stratificazione del rischio per alcune malattie	Non ancora standardizzato per tutte le pratiche di routine
Screening basato sulla popolazione senza considerazione clinica	Può identificare i gruppi a rischio	Rischio di sopravvalutazione dei benefici e di errata interpretazione
Un test senza utilità clinica comprovata	Fornisce una cifra di rischio	Potrebbe non cambiare tattica ed essere fuorviante

Fonte: Documenti attuali sull'implementazione dei test genetici e dei punteggi di rischio poligenico. [30]

Scenari diagnostici pratici per malattie multifattoriali comuni

L'ipertensione arteriosa è un buon esempio di come una malattia multifattoriale venga diagnosticata nella realtà. Lo screening è raccomandato per tutti gli adulti dai 18 anni in su, ma una singola misurazione ambulatoriale non è sufficiente per formulare una diagnosi. Le raccomandazioni attuali richiedono di confermare la pressione sanguigna persistentemente elevata con misurazioni al di fuori della clinica, preferibilmente attraverso il monitoraggio ambulatoriale o il monitoraggio domiciliare. Questo è il modello classico: prima identificare, poi confermare e infine valutare i fattori di rischio e le complicanze. [31]

Il diabete di tipo 2 viene diagnosticato in modo diverso, ma la logica è simile. Agli adulti asintomatici di età compresa tra 35 e 70 anni, in sovrappeso o obesi, si raccomanda di sottoporsi a screening. Questo viene effettuato utilizzando la glicemia a digiuno, l'emoglobina glicata o un test di tolleranza al glucosio orale. Sebbene la malattia in sé sia multifattoriale, la diagnosi non è confermata dai geni, ma da criteri biochimici convalidati. [32]

Anche il cancro del colon-retto dimostra chiaramente la differenza tra rischio generale e aumentato. La maggior parte delle persone necessita di screening a partire dai 45 anni, ma uno screening più precoce e una frequenza diversa sono necessari per la malattia infiammatoria intestinale, una storia familiare di cancro del colon-retto o polipi e sindromi ereditarie come la poliposi adenomatosa familiare e la sindrome di Lynch. In questo caso, la storia familiare influenza non l'effettiva insorgenza della malattia, ma piuttosto le misure diagnostiche e preventive. [33]

Nell'ambito del tumore al seno e alle ovaie, un approccio graduale è particolarmente importante. Alle donne con una storia personale o familiare di questi tumori, o con una certa ascendenza, si raccomanda di sottoporsi a una breve valutazione del rischio familiare. In caso di risultato positivo, è necessaria una consulenza con un genetista e solo allora, se giustificato, vengono eseguiti i test. Questo approccio protegge da test mancati o ingiustificati. [34]

Per le malformazioni congenite, l'approccio diagnostico è ancora più complesso. La presenza di un difetto in un bambino richiede una descrizione precisa del difetto, una ricerca di caratteristiche sindromiche, un'analisi della storia familiare e una valutazione del rischio di recidiva. Per le cardiopatie congenite, il rischio familiare di recidiva è solitamente superiore al rischio di popolazione e dipende dal difetto specifico. Pertanto, in tali famiglie, la diagnosi non si limita mai all'affermazione "è stata una coincidenza". È necessaria una valutazione specifica del rischio per future gravidanze. [35]

Quando rivolgersi a un genetista medico e come valutare il rischio per la famiglia

Non tutti i pazienti con una malattia multifattoriale necessitano di un genetista medico. Tuttavia, un invio è giustificato se la malattia ha un esordio insolitamente precoce, è grave, è associata ad anomalie congenite, è presente in diversi parenti stretti o appare atipica per un tipico disturbo multifattoriale. In questi casi, l'obiettivo non è solo confermare la diagnosi, ma anche escludere una sindrome ereditaria o una causa genetica più rara. [36]

Nella valutazione del rischio familiare per malattie multifattoriali, vengono spesso utilizzate stime di recidiva empiriche, ovvero osservazionali. Questo è importante perché le proporzioni mendeliane classiche non possono essere semplicemente utilizzate per malattie complesse. Le revisioni sulla consulenza genetica sottolineano che i rischi empirici rimangono lo strumento più accessibile per valutare la recidiva per molte condizioni complesse. [37]

La regola generale per l'ereditarietà multifattoriale è che il rischio è maggiore nei parenti di primo grado e diminuisce con l'aumentare della distanza genetica. Inoltre, di solito aumenta con un fenotipo più grave, un esordio precoce e la presenza di più parenti affetti. Questi modelli non forniscono una cifra esatta per tutte le malattie contemporaneamente, ma aiutano il medico a capire quando una situazione familiare rientra nell'intervallo di rischio della popolazione. [38]

La consulenza è particolarmente importante nelle famiglie con un bambino nato in precedenza con un'anomalia congenita. In questo caso, è necessario affrontare tre compiti: classificare più accuratamente il difetto stesso, determinare se fa parte di una sindrome e valutare il rischio di recidiva nelle gravidanze future. Ad esempio, con difetti cardiaci congeniti isolati, il rischio di recidiva è superiore al rischio di base, ma la sua entità dipende dal difetto specifico e dalla struttura familiare. Pertanto, risposte generalizzate senza una diagnosi specifica sono dannose. [39]

In definitiva, un genetista medico è necessario non per la consulenza in sé, ma per il processo decisionale. Dopo tale valutazione, la famiglia può acquisire una comprensione più accurata della prognosi, dei tempi e dell'entità delle cure prenatali, della necessità di sottoporre i parenti a screening e dei reali benefici dei test genetici. Ciò è particolarmente prezioso per le malattie multifattoriali, perché non solo la biologia, ma anche un'efficace comunicazione del rischio è fondamentale. [40]

Tabella 6. Quando è particolarmente giustificata una consulenza con un genetista medico

Situazione	Perché è necessaria una consulenza?
Insorgenza precoce e insolitamente grave della malattia	Deve essere esclusa una rara forma ereditaria.
Diversi casi identici in parenti stretti	Aumenta la probabilità di un contributo ereditario significativo
Anomalia congenita in un bambino	È necessaria una valutazione del rischio di recidiva e di sindromicità.
Una combinazione di più organi o sistemi	È possibile una sindrome ereditaria
Fattore di rischio familiare positivo per il cancro	Bisogna risolvere la questione della consulenza e dei test.
Un caso clinico poco chiaro dopo un esame standard	La valutazione genetica può modificare il percorso diagnostico

Fonte: Linee guida attuali per la valutazione del rischio familiare e la consulenza genetica. [41]

Conclusione

La diagnosi di malattie multifattoriali non è una ricerca di un singolo "gene-malattia", ma piuttosto un approccio clinico coerente che considera probabilità, fenotipo, storia familiare, fattori ambientali e test di conferma specifici per il profilo della malattia. Pertanto, non esiste un test di laboratorio universale per questo gruppo di malattie. [42]

Il pilastro della pratica clinica moderna è costituito da una corretta raccolta dell'anamnesi familiare, da criteri diagnostici specifici per ogni malattia e da una stratificazione del rischio ragionevole. Per l'ipertensione arteriosa, il diabete di tipo 2, il cancro del colon-retto, i tumori familiari e le anomalie congenite, tutto ciò è stato da tempo formalizzato in percorsi di screening specifici. [43]

I metodi genetici e i punteggi di rischio poligenico svolgeranno un ruolo sempre più importante, ma il loro ruolo oggi deve essere valutato con sobrietà. Sono utili come complemento all'esame clinico, non come sostituto. L'approccio più sicuro e moderno è quello di descrivere prima accuratamente la malattia e la situazione familiare, e poi decidere se e in che misura sia necessario il test genetico. [44]

Domande frequenti

Che cosa è una malattia multifattoriale?

Si tratta di una malattia che si sviluppa a causa di una combinazione di molteplici fattori genetici e ambientali, piuttosto che di una singola mutazione. Tali condizioni includono un numero significativo di malattie croniche comuni e alcune anomalie congenite. [45]

Esiste un test unico per tutte le malattie multifattoriali?

No. Le attuali evidenze cliniche e genetiche suggeriscono che non esiste un test universale per tutte le malattie multifattoriali. La diagnosi dipende dalla malattia specifica ed è confermata da metodi clinici, di laboratorio e strumentali specializzati. [46]

Perché la storia della famiglia è così importante?

Poiché riflette non solo i geni condivisi, ma anche le abitudini condivise, la dieta, l'ambiente e l'età di insorgenza della malattia nei parenti. Queste informazioni aiutano a comprendere il rischio, a determinare l'ambito del test e a stabilire quando iniziare lo screening. [47]

Quando è necessario un genetista medico?

La consultazione è particolarmente importante nei casi di esordio precoce, decorso grave o atipico, casi ricorrenti in parenti stretti, anomalie congenite, lesioni combinate di più apparati e fattori di rischio familiari positivi in oncologia. [48]

È possibile effettuare una diagnosi con un semplice test genetico?

Per la maggior parte delle malattie multifattoriali, no. I dati genetici di solito servono come complemento al quadro clinico e aiutano a definire il rischio, piuttosto che sostituire i criteri diagnostici standard. [49]

Cosa sono i punteggi di rischio poligenico?

Si tratta di indicatori calcolati che riassumono il contributo di molte varianti genetiche comuni alla predisposizione a una malattia complessa. Sono promettenti, ma non sono ancora diventati uno standard universale per la diagnostica di routine per tutte le condizioni. [50]

Come viene valutato il rischio di recidiva della malattia in una famiglia?

Per molte condizioni complesse, vengono utilizzate stime empiriche basate su dati osservazionali piuttosto che semplici proporzioni mendeliane. Il rischio è in genere più elevato nei parenti di primo grado, con più parenti affetti e con un fenotipo più grave. [51]

In che modo la diagnosi di malattia multifattoriale differisce tra adulti e bambini?

Negli adulti, l'enfasi è più spesso posta sullo screening, sui fattori di rischio e sulla conferma della diagnosi con test standard. Nei bambini e con anomalie congenite, la fenotipizzazione, la ricerca di caratteristiche sindromiche, la storia familiare e la valutazione del rischio di recidiva nelle gravidanze future sono di maggiore importanza. [52]