Diagnosi di disturbi monogenici

Difetti monogenici (determinati da un gene) sono osservati più spesso dei difetti cromosomici. La diagnosi delle malattie di solito inizia con l'analisi dei dati clinici e biochimici, il pedigree del probando (la persona che ha scoperto per primo il difetto), il tipo di ereditarietà. Le malattie monogeniche possono avere ereditarietà autosomica dominante, autosomica recessiva e legata all'X. Sono stati identificati oltre 4.000 disturbi monogenici.

Disturbi autosomici dominanti. Le malattie dominanti sono malattie ereditarie, manifestate nello stato eterozigote, cioè in presenza di un solo gene anomalo (un allele mutante). Per le malattie con tipo ereditario autosomico dominante, le seguenti caratteristiche sono caratteristiche.

• Ciascuno ha colpito uno dei genitori (ad eccezione delle mutazioni che sono sorte de novo ).
• In una persona affetta che è sposata con un coniuge sano, in media la metà dei bambini è malata, e l'altra metà è sana.
• Nei bambini sani colpiti, i propri figli e nipoti sono sani.
• Uomini e donne sono colpiti con la stessa frequenza.
• La malattia si manifesta in ogni generazione.

I disordini autosomici recessivi si manifestano clinicamente solo nello stato omozigote, cioè se c'è una mutazione in entrambi gli alleli di questo locus genetico. Per le malattie con un tipo di eredità autosomica recessiva, le seguenti caratteristiche sono caratteristiche.

• La nascita di un bambino malato nei genitori fenotipicamente normali significa che il padre e la madre sono eterozigoti per il gene anomalo [sarà stupito un quarto dei loro figli (omozigoti per il gene anormale), i tre quarti - Salute (due trimestri del eterozigoti, omozigoti per un quarto del gene normale)].
• Quando una persona entra in un matrimonio con una malattia recessiva e una persona con un genotipo normale, tutti i suoi figli saranno fenotipicamente sani, ma eterozigoti per il gene patologico.
• Quando un paziente e una portatrice eterozigote si sposano, la metà dei loro figli sarà malata, metà sana, ma eterozigote per il gene patologico.
• Quando due pazienti con la stessa malattia recessiva si sposano, tutti i loro bambini saranno malati.
• Uomini e donne sono colpiti con la stessa frequenza.
• Gli individui eterozigoti sono fenotipicamente normali, ma sono portatori di una copia del gene mutante.

Disturbi legati all'X. Poiché i geni difettosi si trovano sul cromosoma X, le manifestazioni cliniche e la gravità della malattia sono diverse negli uomini e nelle donne. Nelle donne ci sono due cromosomi X, quindi possono essere eterozigoti o omozigoti per un gene mutante, quindi la probabilità di sviluppare una malattia in essi dipende dalla sua recessività / dominanza. Negli uomini, solo un cromosoma X, quindi hanno ereditato la malattia genetica patologica in tutti i casi, indipendentemente dalla recessività o dalla dominanza del gene difettoso.

Per l'ereditarietà dominante legata all'X, le seguenti caratteristiche sono caratteristiche.

• Gli uomini affetti trasmettono la malattia a tutte le loro figlie, ma non ai loro figli.
• Le donne eterozigoti trasmettono la malattia a metà dei loro figli indipendentemente dal sesso.
• Le donne omozigoti trasmettono la malattia a tutti i loro figli.

Per l'ereditarietà recessiva legata all'X, le seguenti caratteristiche sono caratteristiche.

• Quasi esclusivamente gli uomini sono malati.
• La mutazione viene sempre trasmessa attraverso una madre eterozigote, che è fenotipicamente sana.
• Un malato non trasmette mai una malattia ai suoi figli.
• Tutte le figlie di un uomo malato saranno portatrici eterozigoti.
• La portatrice femminile trasmette la malattia a metà dei suoi figli, nessuna delle sue figlie sarà malata, ma metà di loro saranno portatrici.

Per diagnosticare malattie ereditarie monogeniche, vengono utilizzati metodi di diagnostica diretta e indiretta del DNA. L'uso di metodi diagnostici diretti è possibile solo per i geni clonati con una sequenza nucleotidica nota di DNA a codice intero. Quando si usano metodi diretti (sonde del DNA, PCR), l'oggetto dell'analisi molecolare è il gene stesso, più precisamente la mutazione di questo gene, la cui identificazione costituisce il principale compito di ricerca. L'uso di questo approccio è particolarmente efficace in presenza di informazioni accurate sulla natura, la frequenza e la localizzazione delle mutazioni più comuni (a frequenza dominante) dei geni corrispondenti. Il principale vantaggio del metodo diretto è un'accuratezza elevata, fino al 100% della diagnosi.

Tuttavia, vi è un numero enorme di malattie ereditarie monogeniche per le quali non sono state stabilite mutazioni o non sono state trovate mutazioni maggiori (maggiori e più frequenti) nelle popolazioni studiate. Inoltre, in quasi tutte le malattie monogeniche, oltre alle principali mutazioni, ci sono numerose piccole (rare) mutazioni. Infine, c'è sempre la possibilità della presenza di mutazioni sconosciute nel paziente, che non consente l'uso di metodi diretti. In questi casi si usano metodi indiretti (indiretti) di diagnostica molecolare. L'approccio indiretto è basato sulla rilevazione di marcatori polimorfici legati al genoma, attraverso i quali viene effettuata l'identificazione di cromosomi portatori del gene mutante in famiglie ad alto rischio, cioè i genitori del paziente e della sua famiglia.

La maggior parte dei difetti monogenici più comuni si manifestano con disturbi metabolici. Pertanto, la seguente classificazione delle malattie metaboliche ereditarie monogeniche è stata sviluppata e raccomandata per l'uso da parte del gruppo scientifico dell'OMS.

• Disturbi ereditari del metabolismo degli aminoacidi.
• Disturbi ereditari del metabolismo dei carboidrati.
• Disturbi ereditari del metabolismo lipidico.
• Disturbi ereditari dello scambio steroideo.
• Disturbi ereditari nello scambio di purine e pirimidine.
• Disturbi ereditari dello scambio di tessuto connettivo.
• Disturbi ereditari dello scambio di eme e porfirine.
• Disturbi metabolici ereditari negli eritrociti.
• Disturbi metabolici ereditari.
• Disturbi ereditari del metabolismo della bilirubina.
• Disturbi ereditari di assorbimento nel tratto digestivo.

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