Diagnosi di disturbi monogenici

I difetti monogenici (determinati da un singolo gene) sono più frequenti di quelli cromosomici. La diagnosi delle malattie inizia solitamente con l'analisi dei dati clinici e biochimici, dell'albero genealogico del probando (la persona in cui il difetto è stato rilevato per la prima volta) e del tipo di ereditarietà. Le malattie monogeniche possono avere un'ereditarietà autosomica dominante, autosomica recessiva e legata al cromosoma X. Attualmente sono state identificate più di 4.000 malattie monogeniche.

Malattie autosomiche dominanti. Le malattie dominanti sono malattie ereditarie che si manifestano in stato eterozigote, ovvero in presenza di un solo gene anomalo (allele mutante). Le seguenti caratteristiche sono tipiche delle malattie a trasmissione autosomica dominante.

• Ogni persona affetta ha un genitore affetto (ad eccezione delle mutazioni insorte de novo ).
• Una persona malata sposata con un coniuge sano ha, in media, metà dei figli malati e l'altra metà sana.
• I figli sani della persona malata hanno figli e nipoti sani.
• Uomini e donne sono colpiti con la stessa frequenza.
• La malattia si manifesta in ogni generazione.

Le malattie autosomiche recessive si manifestano clinicamente solo in stato omozigote, ovvero in presenza di una mutazione in entrambi gli alleli di un determinato locus genetico. Le seguenti caratteristiche sono tipiche delle malattie a trasmissione autosomica recessiva.

• La nascita di un bambino malato da genitori fenotipicamente sani significa che il padre e la madre sono eterozigoti per il gene patologico [un quarto dei loro figli sarà affetto (omozigoti per il gene patologico), tre quarti saranno sani (due quarti eterozigoti, un quarto omozigoti per il gene normale)].
• Se una persona affetta da una malattia recessiva sposa una persona con un genotipo normale, tutti i loro figli saranno fenotipicamente sani, ma eterozigoti per il gene patologico.
• Se una persona malata e un portatore eterozigote si sposano, metà dei loro figli sarà malata e metà sana, ma eterozigote per il gene patologico.
• Se due persone affette dalla stessa malattia recessiva si sposano, tutti i loro figli saranno malati.
• Uomini e donne sono colpiti con la stessa frequenza.
• Gli individui eterozigoti sono fenotipicamente normali, ma portano una copia del gene mutante.

Malattie legate al cromosoma X. Poiché i geni difettosi sono localizzati sul cromosoma X, le manifestazioni cliniche e la gravità della malattia differiscono tra uomini e donne. Le donne hanno due cromosomi X, quindi possono essere eterozigoti o omozigoti per il gene mutante; pertanto, la probabilità di sviluppare la malattia in loro dipende dalla sua recessività/dominanza. Gli uomini hanno un solo cromosoma X, quindi se ereditano un gene patologico, sviluppano la malattia in tutti i casi, indipendentemente dalla recessività o dalla dominanza del gene difettoso.

Le seguenti caratteristiche sono tipiche dell'ereditarietà dominante legata al cromosoma X.

• Gli uomini affetti trasmettono la malattia a tutte le figlie, ma non ai figli maschi.
• Le donne eterozigoti trasmettono la malattia alla metà dei loro figli, indipendentemente dal sesso.
• Le donne omozigoti trasmettono la malattia a tutti i loro figli.

Le seguenti caratteristiche sono tipiche dell'ereditarietà recessiva legata al cromosoma X.

• Ne sono colpiti quasi esclusivamente gli uomini.
• La mutazione viene sempre trasmessa tramite una madre eterozigote fenotipicamente sana.
• Un uomo malato non trasmette mai la malattia ai propri figli.
• Tutte le figlie di un uomo affetto saranno portatrici eterozigoti.
• Una portatrice trasmette la malattia a metà dei suoi figli maschi, nessuna delle sue figlie femmine sarà malata, ma metà di loro sarà portatrice.

La diagnostica diretta e indiretta del DNA viene utilizzata per diagnosticare malattie ereditarie monogeniche. I metodi diagnostici diretti sono possibili solo per geni clonati con una sequenza nucleotidica nota del DNA codificante completo. Quando si utilizzano metodi diretti (sonde a DNA, PCR), l'oggetto dell'analisi molecolare è il gene stesso, o più precisamente, la mutazione di questo gene, la cui identificazione è l'obiettivo principale dello studio. L'uso di questo approccio è particolarmente efficace in presenza di informazioni accurate sulla natura, la frequenza e la localizzazione delle mutazioni più comuni (dominanti in frequenza) dei geni corrispondenti. Il principale vantaggio del metodo diretto è la sua elevata accuratezza diagnostica, fino al 100%.

Tuttavia, esiste un gran numero di malattie ereditarie monogeniche per le quali non sono state accertate mutazioni o per le quali non sono state riscontrate mutazioni maggiori (principali, più frequenti) nelle popolazioni studiate. Inoltre, in quasi tutte le malattie monogeniche, oltre alle mutazioni maggiori, sono presenti numerose mutazioni minori (rare). Infine, esiste sempre la possibilità che il paziente presenti mutazioni sconosciute, il che non consente l'utilizzo di metodi diretti. In tali casi, si utilizzano metodi indiretti di diagnostica molecolare. L'approccio indiretto si basa sulla rilevazione di marcatori polimorfici legati ai geni, che vengono utilizzati per identificare i cromosomi portatori del gene mutato nelle famiglie ad alto rischio, ovvero i genitori e i parenti stretti del paziente.

La maggior parte dei difetti monogenici più comuni si manifesta come disturbi metabolici. Pertanto, il gruppo scientifico dell'OMS ha sviluppato e raccomandato per l'uso pratico la seguente classificazione delle malattie metaboliche ereditarie monogeniche.

• Disturbi ereditari del metabolismo degli amminoacidi.
• Disturbi ereditari del metabolismo dei carboidrati.
• Disturbi ereditari del metabolismo lipidico.
• Disturbi ereditari del metabolismo degli steroidi.
• Disturbi ereditari del metabolismo delle purine e delle pirimidine.
• Disturbi ereditari del metabolismo del tessuto connettivo.
• Disturbi ereditari del metabolismo dell'eme e della porfirina.
• Disturbi ereditari del metabolismo dei globuli rossi.
• Disturbi ereditari del metabolismo dei metalli.
• Disturbi ereditari del metabolismo della bilirubina.
• Disturbi ereditari dell'assorbimento nel tratto gastrointestinale.

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