Diclofenac per la gotta: è efficace durante un attacco, come assumerlo e quando è pericoloso?

Il diclofenac è classificato come farmaco per il sollievo acuto della gotta, non come farmaco per il controllo a lungo termine della malattia. Il National Institute for Health and Care Excellence del Regno Unito raccomanda un farmaco antinfiammatorio non steroideo, la colchicina o un breve ciclo di corticosteroidi orali come trattamento di prima linea per un attacco di gotta, tenendo conto delle comorbidità, dei farmaci assunti e delle preferenze del paziente. Anche l'American College of Rheumatology elenca i farmaci antinfiammatori non steroidei, la colchicina e i corticosteroidi come trattamenti di prima linea preferiti per un attacco di gotta. [1]

Ciò significa che il diclofenac non è il "farmaco migliore per tutti", ma piuttosto uno di un gruppo di farmaci che possono essere appropriati per alcuni pazienti. L'American College of Rheumatology sottolinea in particolare che la scelta tra colchicina, farmaci antinfiammatori non steroidei e glucocorticosteroidi dovrebbe essere determinata dalle caratteristiche del paziente, dalla tollerabilità, dalle comorbidità, dalla disponibilità e dall'esperienza di trattamento precedente. [2]

Il diclofenac riduce l'infiammazione e il dolore inibendo la sintesi delle prostaglandine attraverso l'inibizione della cicloossigenasi. Non abbassa i livelli di acido urico né affronta la causa sottostante della gotta se l'iperuricemia persiste. Pertanto, il farmaco aiuta a sopravvivere a un attacco ma non previene la formazione di nuovi cristalli a lungo termine. [3]

In pratica, per la gotta si discute principalmente di forme sistemiche di farmaci, come compresse, capsule e talvolta forme rettali. I regimi antinfiammatori sistemici sono presenti nelle linee guida di trattamento per gli attacchi, mentre le forme topiche come i gel sono considerate un approccio clinico diverso e non sono considerate la base per il trattamento dell'artrite gottosa acuta. [4]

Un altro principio importante è il trattamento precoce. L'American College of Rheumatology sottolinea il valore dell'intervento precoce durante un attacco, e il National Institute for Health and Care Excellence del Regno Unito raccomanda di scegliere immediatamente un trattamento di prima linea, senza ritardare l'inizio della terapia antinfiammatoria. Ciò è particolarmente importante per il diclofenac, poiché il suo scopo è quello di sopprimere rapidamente l'ondata infiammatoria, piuttosto che "terminare" un attacco già iniziato. [5]

Domanda	Risposta pratica
Il diclofenac è un farmaco di prima scelta per un attacco?	Sì, come una delle opzioni nel gruppo dei farmaci antinfiammatori non steroidei
Abbassa l'acido urico?	NO
È adatto al trattamento permanente della gotta?	NO
Può essere considerato il rimedio migliore per tutti i pazienti?	NO
La funzione principale del diclofenac	Riduci rapidamente il dolore e l'infiammazione durante un attacco

Fonte della tabella: raccomandazioni per il trattamento degli attacchi di gotta e istruzioni ufficiali per il farmaco. [6]

Come viene solitamente utilizzato il diclofenac per la gotta?

I libri di riferimento e le istruzioni ufficiali concordano sul fatto che per gli adulti, le forme sistemiche di diclofenac vengono generalmente prescritte in una dose giornaliera totale da 75 a 150 milligrammi, e la dose giornaliera massima per molte forme orali è di 150 milligrammi. Il British National Formulary for Acute Gout Attacks elenca un dosaggio di 75-150 milligrammi al giorno in 2-3 dosi divise nel frammento di ricerca, mentre le istruzioni ufficiali per la forma a rilascio prolungato elencano 100 milligrammi al giorno, con un possibile aumento a 150 milligrammi utilizzando le forme convenzionali. [7]

In pratica, il regime specifico dipende dalla forma farmaceutica. Il Servizio Sanitario Nazionale del Regno Unito raccomanda che compresse e capsule vengano assunte in genere 2-3 volte al giorno, mentre per le forme a rilascio prolungato, il medico può prescrivere un regime meno frequente. Pertanto, un paziente non dovrebbe trasferire il dosaggio da una forma di diclofenac all'altra senza ulteriori chiarimenti, poiché la compressa a rilascio regolare e la compressa a rilascio prolungato non sono completamente intercambiabili in termini di regime posologico. [8]

Per ridurre l'irritazione dello stomaco, si raccomanda generalmente di assumere compresse e capsule con il latte o dopo i pasti. Il Servizio Sanitario Nazionale del Regno Unito afferma specificamente che assumerle dopo un pasto o uno spuntino rende meno probabile l'irritazione dello stomaco. Ciò non elimina completamente il rischio di ulcere o sanguinamento, ma aiuta a ridurre il comune disagio gastrico in alcuni pazienti. [9]

Il diclofenac non è indicato per un uso prolungato e incontrollato per la gotta. Il Servizio Sanitario Nazionale del Regno Unito sottolinea che è meglio assumerlo alla dose efficace più bassa per il minor tempo possibile, e le istruzioni ufficiali ribadiscono lo stesso principio. In altre parole, durante un attacco, il farmaco viene utilizzato in brevi cicli per alleviare l'infiammazione, piuttosto che come regime giornaliero continuo. [10]

In termini di sollievo generale dal dolore, compresse e capsule iniziano ad agire abbastanza rapidamente. Il Servizio Sanitario Nazionale del Regno Unito afferma che il diclofenac orale in genere inizia ad agire entro 20-30 minuti, mentre le forme rettali agiscono più lentamente. Per un attacco di gotta, questo non significa un sollievo completo dal dolore entro mezz'ora, ma spiega perché il farmaco è spesso considerato un trattamento antinfiammatorio ad azione rapida. [11]

Parametro di esercizio	Cosa è importante ricordare
Dose giornaliera tipica per adulti	75-150 milligrammi
Dose massima giornaliera per molte forme orali	150 milligrammi
Frequenza di assunzione di forme convenzionali	Solitamente 2-3 volte al giorno
Come prendere	Dopo i pasti, gli spuntini o con il latte
Il principio principale del corso	Dose minima efficace per il periodo minimo necessario

Fonte della tabella: Formulario nazionale, linee guida ufficiali e materiali del SSN. [12]

Quando il diclofenac è controindicato per la gotta o richiede particolare cautela

La limitazione più ovvia riguarda lo stomaco e l'intestino. Le istruzioni ufficiali per il diclofenac affermano che il farmaco è controindicato in caso di ulcere gastriche o intestinali attive, sanguinamento o perforazione, o anamnesi di ulcerazione o emorragia associata a precedente utilizzo di farmaci antinfiammatori non steroidei. Ciò significa che un paziente con una significativa anamnesi di ulcera non dovrebbe iniziare ad assumere diclofenac di propria iniziativa semplicemente perché "ha funzionato in passato". [13]

Anche le precauzioni cardiovascolari sono molto importanti. L'avvertenza regolatoria e le istruzioni ufficiali del Regno Unito affermano che il diclofenac è controindicato nei pazienti con malattia coronarica accertata, arteriopatia periferica, malattia cerebrovascolare e grave insufficienza cardiaca. Ciò è particolarmente rilevante per i pazienti con gotta, poiché la gotta stessa è spesso associata a ipertensione, obesità, sindrome metabolica e rischio cardiovascolare. [14]

Anche la funzionalità renale ed epatica sono importanti. Le istruzioni ufficiali per il diclofenac ne controindicano l'uso nei pazienti con insufficienza epatica o renale, ed è necessaria cautela in caso di insufficienza renale o epatica da lieve a moderata. Il Servizio Sanitario Nazionale del Regno Unito raccomanda inoltre di informare preventivamente il medico di qualsiasi grave malattia renale o epatica o insufficienza cardiaca. [15]

La gravidanza è un altro fattore di rischio significativo. Le linee guida ufficiali vietano il diclofenac durante l'ultimo trimestre di gravidanza e il Servizio Sanitario Nazionale del Regno Unito afferma che il farmaco non è generalmente raccomandato durante la gravidanza e viene prescritto solo quando i benefici superano i rischi. Durante l'allattamento, l'esposizione sistemica è solitamente inferiore e solo quantità molto piccole passano nel latte, ma questo problema dovrebbe comunque essere discusso individualmente. [16]

Un gruppo a rischio particolare comprende pazienti con asma, allergie all'aspirina e ad altri farmaci antinfiammatori non steroidei, malattie infiammatorie intestinali, disturbi della coagulazione e anziani. Sia il Servizio Sanitario Nazionale del Regno Unito che le istruzioni ufficiali raccomandano particolare cautela in queste situazioni. Per i pazienti anziani fragili, il produttore raccomanda specificamente di utilizzare la dose efficace più bassa e di monitorare attentamente i segni di sanguinamento gastrointestinale. [17]

Situazione	Approccio al diclofenac
ulcera attiva, sanguinamento gastrointestinale, perforazione	Controindicato
Cardiopatia coronarica, ictus, arteriopatia periferica, insufficienza cardiaca grave	Controindicato
Insufficienza renale	Controindicato
insufficienza epatica	Controindicato
Ultimo trimestre di gravidanza	Controindicato
Vecchiaia, asma, morbo di Crohn, colite ulcerosa, disturbi della coagulazione	È necessaria particolare attenzione

Fonte della tabella: linee guida ufficiali, avvertenze normative e materiali del SSN. [18]

Quali effetti collaterali e interazioni farmacologiche sono particolarmente importanti?

Il rischio più ampiamente discusso è quello gastrointestinale. La Food and Drug Administration degli Stati Uniti avverte che i farmaci antinfiammatori non steroidei, incluso il diclofenac, possono causare sanguinamento, ulcere e perforazione dell'esofago, dello stomaco, dell'intestino tenue e del colon, con queste complicazioni che possono verificarsi in qualsiasi momento e senza sintomi premonitori. Il foglietto illustrativo ufficiale ribadisce questo rischio e sottolinea in particolare che le conseguenze possono essere più gravi nei pazienti anziani. [19]

Il rischio cardiovascolare non è meno importante. La Food and Drug Administration statunitense osserva che il farmaco aumenta il rischio di infarto miocardico e ictus, un rischio che può verificarsi all'inizio del trattamento e aumentare con un uso prolungato. Anche l'ente regolatore del Regno Unito e le istruzioni del produttore collegano il diclofenac a un rischio di eventi trombotici arteriosi, soprattutto a una dose di 150 milligrammi al giorno e con un trattamento a lungo termine. [20]

La ritenzione renale e di liquidi rappresenta una terza importante preoccupazione. La Food and Drug Administration degli Stati Uniti avverte che i farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) possono causare tossicità renale, peggioramento della funzionalità renale, edema e peggioramento dell'insufficienza cardiaca, soprattutto nei pazienti disidratati, negli anziani, nei pazienti con funzionalità renale compromessa e in coloro che assumono diuretici o farmaci che influenzano il sistema renina-angiotensina. Il foglietto illustrativo ufficiale elenca anche rare ma gravi complicazioni a livello epatico e cutaneo. [21]

Il diclofenac presenta interazioni farmacologiche clinicamente significative. La Food and Drug Administration degli Stati Uniti afferma specificamente che l'uso concomitante con anticoagulanti come il warfarin aumenta il rischio di sanguinamento; la combinazione con l'aspirina aumenta il rischio gastrointestinale; la combinazione con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina, bloccanti dei recettori dell'angiotensina e diuretici può peggiorare il controllo della pressione sanguigna e la funzione renale; e l'uso concomitante con altri farmaci antinfiammatori non steroidei sistemici non è raccomandato. [22]

Per questo motivo, il National Institute for Health and Care Excellence del Regno Unito raccomanda di considerare l'aggiunta di un inibitore della pompa protonica quando si utilizza un farmaco antinfiammatorio non steroideo per trattare un attacco di gotta. Ciò non elimina completamente i rischi sistemici, ma riduce la probabilità di alcune complicazioni gastrointestinali nei pazienti ad alto rischio. In caso di alto rischio cardiovascolare o renale, a volte è meglio scegliere la colchicina o un glucocorticosteroide rispetto al diclofenac. [23]

Rischio o interazione	Cosa è importante ricordare
Ulcera, sanguinamento, perforazione dello stomaco e dell'intestino	Possibile in qualsiasi momento, a volte senza preavviso
Infarto miocardico e ictus	Il rischio aumenta con dosi più elevate e una durata d'uso più prolungata.
Compromissione renale e ritenzione idrica	È particolarmente pericoloso in caso di disidratazione, insufficienza cardiaca e malattie renali.
Anticoagulanti e antiaggreganti piastrinici	Aumenta il rischio di sanguinamento
Aspirina	Aumenta il rischio gastrointestinale e non offre alcun beneficio analgesico aggiuntivo.
Inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina, bloccanti dei recettori dell'angiotensina, diuretici	Può compromettere il controllo della pressione sanguigna e la funzionalità renale.
Inibitore della pompa protonica	Spesso da prendere in considerazione per la gastroprotezione

Fonte della tabella: istruzioni ufficiali, materiali della Food and Drug Administration degli Stati Uniti d'America e raccomandazioni del National Institute for Health and Care Excellence del Regno Unito. [24]

Come si confronta il diclofenac con la colchicina e i glucocorticosteroidi?

Le attuali linee guida non raccomandano il diclofenac come farmaco di prima scelta per ogni attacco. L'American College of Rheumatology e il National Institute for Health and Care Excellence del Regno Unito elencano i farmaci antinfiammatori non steroidei, la colchicina e i glucocorticosteroidi come trattamento di prima linea. Ciò sottolinea che la questione non si risolve con un dogma, ma con un equilibrio tra efficacia e sicurezza nel singolo individuo. [25]

Una revisione Cochrane ha rilevato che i farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) sono efficaci nel trattamento degli attacchi acuti di gotta rispetto al placebo. La stessa revisione ha anche rilevato che gli inibitori selettivi della cicloossigenasi (COXI) e i FANS non selettivi probabilmente forniscono benefici comparabili in termini di dolore, funzionalità e infiammazione, sebbene i FANS non selettivi, come il diclofenac, abbiano probabilmente tassi più elevati di interruzione a causa di eventi avversi ed effetti collaterali complessivi. [26]

Pertanto, il diclofenac è un'opzione valida, ma non una soluzione universale. Quando un paziente presenta un alto rischio di emorragia gastrointestinale, ipertensione grave, malattie cardiovascolari, malattia renale cronica o necessità di anticoagulanti, i benefici del diclofenac diminuiscono rapidamente. In questi casi, il medico spesso opta per un approccio alternativo, come la colchicina o un breve ciclo di glucocorticosteroidi. [27]

C'è un altro dettaglio pratico. Le forme sistemiche di diclofenac vengono utilizzate per trattare gli attacchi come una vera e propria terapia antinfiammatoria, non come trattamento topico cosmetico. Pertanto, in un vero e proprio attacco grave di gotta, il trattamento sistemico è la prima scelta, non un gel topico, che può essere utile per altri tipi di dolore ma non è centrale nelle raccomandazioni per l'artrite gottosa acuta. [28]

Un altro importante segno clinico: se gli attacchi si ripresentano e una persona acquista costantemente diclofenac, ciò di solito indica non un buon controllo della gotta, ma piuttosto una condizione trattata in modo incompleto. Anche i farmaci antinfiammatori efficaci non risolvono il problema dell'iperuricemia. Pertanto, gli attacchi ricorrenti richiedono non solo un antidolorifico diverso, ma anche una riconsiderazione dell'intera strategia terapeutica. [29]

situazione clinica	Quale delle due opzioni sembra spesso più ragionevole?
Non vi sono controindicazioni gravi ed è necessario un rapido controllo del dolore.	Il diclofenac potrebbe essere adatto
Elevato rischio gastrointestinale	Spesso è necessaria un'altra opzione o una gastroprotezione
Rischio cardiovascolare significativo	Il diclofenac è spesso indesiderabile
Nefropatia	Il diclofenac è spesso indesiderabile o controindicato
Attacchi frequenti con uso ripetuto di diclofenac	Il trattamento a lungo termine della gotta deve essere riconsiderato.

Fonte della tabella: linee guida attuali sulla riacutizzazione della gotta, revisione Cochrane e avvertenze ufficiali sulla sicurezza del diclofenac.[30]

Perché il diclofenac non fornisce un sollievo a lungo termine per la gotta

La gotta è considerata ben controllata non quando il dolore può essere alleviato in modo intermittente con il diclofenac, ma quando i livelli di acido urico sono costantemente ridotti ai livelli target. Il National Institute for Health and Care Excellence del Regno Unito raccomanda di puntare a livelli inferiori a 360 micromoli per litro e, per coloro che presentano tofi, artrite gottosa cronica o attacchi frequenti e continui, di considerare un obiettivo inferiore a 300 micromoli per litro. [31]

A questo scopo, la terapia ipouricemizzante viene utilizzata con una strategia mirata. Il National Institute for Health and Care Excellence del Regno Unito raccomanda di offrire questo trattamento alle persone con attacchi multipli o gravi, malattia renale cronica, tofi, artrite gottosa cronica o danni articolari strutturali, e l'American College of Rheumatology raccomanda vivamente di iniziare il trattamento ipouricemizzante almeno due volte l'anno per tofi, danni radiografici o attacchi frequenti. [32]

Ciò porta a una conclusione di fondamentale importanza: la necessità ripetuta di diclofenac non è un segno di successo del trattamento, ma spesso un segno che la malattia non è stata tenuta sotto controllo a lungo termine. Il National Institute for Health and Care Excellence del Regno Unito afferma esplicitamente che la terapia ipouricemizzante viene solitamente continuata dopo il raggiungimento dei livelli target di acido urico ed è spesso a vita. Il diclofenac non svolge questo ruolo. [33]

Il momento in cui iniziare il trattamento ipouricemizzante dipende dalla situazione clinica. Il National Institute for Health and Care Excellence (NICE) del Regno Unito raccomanda generalmente di iniziare tale trattamento 2-4 settimane dopo la remissione di un attacco, ma consente di iniziarlo durante un attacco se le esacerbazioni sono frequenti. In questa fase, a volte si prende in considerazione la profilassi con colchicina e, se è controindicata o non tollerata, si possono prendere in considerazione farmaci antinfiammatori non steroidei a basso dosaggio o glucocorticosteroidi orali, a discrezione del medico. [34]

Infine, il diclofenac non dovrebbe ritardare la diagnosi di condizioni gravi. Il National Institute for Health and Care Excellence (NIH) del Regno Unito raccomanda un immediato invio a un centro locale in caso di sospetta artrite settica. Il Servizio Sanitario Nazionale (NHS) del Regno Unito per l'Artrite Settica (SAS) esorta le persone a cercare urgentemente aiuto se avvertono dolore articolare improvviso e intenso, gonfiore, scolorimento della pelle intorno all'articolazione e malessere generale con febbre. Pertanto, la prima volta che qualcuno avverte un'articolazione calda e dolorosa, soprattutto se accompagnata da febbre, non è una situazione in cui è opportuno automedicarsi con diclofenac. [35]

Cosa monitorare in caso di gotta	Perché il diclofenac da solo non è sufficiente
Livello di acido urico	Il diclofenac non lo riduce.
Frequenza degli attacchi	Il farmaco non previene nuove manifestazioni di cristalli.
Tofi e danni articolari cronici	È necessaria una strategia per abbassare l'acido urico.
prevenzione a lungo termine	Di solito richiede una terapia continua, non solo un sollievo dal dolore.
Esclusione dell'artrite settica	Il diclofenac può mascherare i sintomi e ritardare la diagnosi.

Fonte della tabella: raccomandazioni per il trattamento a lungo termine della gotta e materiale sulla diagnosi urgente dell'artrite settica. [36]

Domande frequenti

È possibile assumere diclofenac durante un attacco di gotta senza consultare un medico?
A volte le persone iniziano ad assumerlo autonomamente, ma non è sempre sicuro. Le linee guida raccomandano i farmaci antinfiammatori non steroidei come trattamento di prima linea per un attacco, ma la scelta dipende da malattie cardiache, malattie renali, problemi gastrointestinali, farmaci assunti e rischio di sanguinamento. L'automedicazione è particolarmente pericolosa durante un primo attacco, in presenza di febbre, grave debolezza o sospetta infezione. [37]

Il diclofenac riduce l'acido urico?
No. Il diclofenac riduce l'infiammazione e il dolore, ma non agisce sul controllo dell'acido urico con la stessa efficacia dell'allopurinolo o del febuxostat. Per questo motivo, la sola terapia antinfiammatoria non è sufficiente per gli attacchi frequenti. [38]

È possibile assumere diclofenac a lungo termine se gli attacchi sono ricorrenti?
Questa è una strategia inadeguata. Il Servizio Sanitario Nazionale del Regno Unito e le linee guida ufficiali raccomandano di utilizzare la dose efficace più bassa per il periodo più breve possibile e, in caso di attacchi frequenti, di puntare al controllo a lungo termine della gotta piuttosto che ripetere all'infinito cicli brevi. [39]

Quali sono gli aspetti più pericolosi del diclofenac?
I rischi più gravi sono emorragie gastrointestinali, ulcere, complicazioni cardiovascolari e deterioramento della funzione renale. Queste complicazioni sono particolarmente importanti nei pazienti anziani, in quelli con una storia di ulcere, malattie cardiache, malattie renali e quando assunto in combinazione con anticoagulanti, aspirina e diuretici. [40]

Il diclofenac può essere combinato con l'aspirina?
La combinazione usuale di dosi analgesiche di aspirina e diclofenac non è raccomandata perché non offre alcun beneficio aggiuntivo e aumenta il rischio gastrointestinale. Se una persona assume aspirina a basso dosaggio per motivi cardiovascolari, la compatibilità e la protezione gastrointestinale devono essere valutate individualmente da un medico. [41]

Il diclofenac può essere assunto durante la gravidanza?
In generale, no, non è raccomandato senza averne discusso con un medico. È controindicato nell'ultimo trimestre e nelle fasi precedenti non è considerato il farmaco di prima scelta e viene prescritto solo quando i benefici superano chiaramente i rischi. [42]

È necessario un inibitore della pompa protonica con il diclofenac?
In molti casi, è una considerazione ragionevole. Il National Institute for Health and Care Excellence del Regno Unito raccomanda di valutare l'aggiunta di un inibitore della pompa protonica quando si utilizza un farmaco antinfiammatorio non steroideo per trattare un attacco di gotta. Ciò è particolarmente rilevante per coloro che presentano un rischio gastrointestinale. [43]

Quando è necessario consultare un medico con urgenza, anziché limitarsi ad assumere diclofenac?
È necessaria una valutazione urgente in caso di primo episodio acuto di artrite infiammata, febbre alta, grave malessere generale, dolore e gonfiore in rapido aumento e quando si sospetta un'artrite settica. La gotta e l'infezione articolare possono talvolta assomigliarsi e un ritardo nella diagnosi dell'infezione è pericoloso. [44]

Punti chiave secondo gli esperti

John D. Fitzgerald, MD, PhD, MBA, professore di medicina clinica e reumatologo presso l'Università della California, Los Angeles, è l'autore principale delle linee guida sulla gotta dell'American College of Rheumatology. Il suo lavoro contribuisce a chiarire un principio clinico fondamentale: durante un attacco, sono necessari agenti antinfiammatori di prima linea ad azione rapida, ma in caso di frequenti riacutizzazioni o tofi, la terapia dovrebbe orientarsi verso una strategia di riduzione sostenuta dell'acido urico. Per il diclofenac, ciò significa un ruolo chiaro: è utile durante un attacco, ma non dovrebbe sostituire il trattamento a lungo termine. [45]

Nicola Dalbeth, MD, FRACPH, è professoressa di medicina all'Università di Auckland e reumatologa accademica che dirige il programma di ricerca clinica e di laboratorio sulla gotta. La sua ricerca si è concentrata specificamente sulla gotta e sui miti ad essa associati. Le implicazioni pratiche del suo lavoro si allineano bene con le attuali linee guida cliniche: il sollievo dal dolore è importante, ma il controllo sostenibile della malattia richiede il trattamento dell'iperuricemia, non solo farmaci antidolorifici intermittenti. [46]

Ed Roddy, professore di reumatologia alla Keele University, reumatologo consulente onorario all'Heywood Hospital e membro del Royal College of Physicians, è particolarmente prezioso nell'assistenza primaria, dove viene trattata la maggior parte degli attacchi di gotta. Per il diclofenac, il messaggio chiave è questo: un trattamento conveniente per un attacco non dovrebbe oscurare l'obiettivo più importante di prevenire ulteriori attacchi, abbassare i livelli di acido urico e riconoscere precocemente le situazioni in cui la "gotta tipica" potrebbe mascherare un'altra condizione più pericolosa. [47]