Epatite cronica B: trattamento

Il paziente deve essere sottoposto a valutazione della contagiosità. Questo è particolarmente importante se il paziente è HBeAg-positivo. I familiari e il partner sessuale del paziente devono essere sottoposti a valutazione separata per la presenza di HBsAg e anti-HBc; in caso di risultati negativi, si raccomanda la vaccinazione contro l'epatite B.

Il riposo a letto non è necessario. L'attività fisica deve essere dosata. È consigliabile seguire una dieta normale. È consigliabile evitare l'assunzione di alcol, poiché migliora la prognosi per i portatori di HBsAg. Tuttavia, 1-2 bicchieri di vino o birra al giorno sono accettabili se fanno parte dello stile di vita del paziente.

La maggior parte dei pazienti con epatite B cronica conduce una vita normale. È necessario un supporto psicologico per evitare di "fuggire nella malattia".

È necessario accertare la contagiosità del paziente, la gravità dei sintomi o l'eventuale insufficienza epatica. Una biopsia epatica di solito precede la prescrizione della terapia. La presenza di epatite cronica grave con cirrosi impone ovviamente la necessità di un trattamento d'urgenza. L'approccio ai pazienti con elevata contagiosità in fase replicativa e a quelli con bassa contagiosità in fase di integrazione del virus è diverso.

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Pazienti HBeAg e HBV-DNA positivi

Il trattamento dell'epatite virale cronica B è mirato a sopprimere la contagiosità, distruggere il virus e prevenire lo sviluppo di cirrosi epatica e, potenzialmente, di carcinoma epatocellulare. Nessun metodo di trattamento elimina completamente il virus dal paziente, tuttavia una terapia antivirale efficace può ridurre la gravità del processo e la conseguente necrosi degli epatociti.

Interferone-a

Si dovrebbe considerare l'uso di interferone-α (IFN-α), sia linfoblastoide che ricombinante. L'interferone migliora l'espressione delle proteine HLA di classe I e può aumentare l'attività dell'interleuchina-2 (IL-2), distruggendo così gli epatociti malati.

Interferone nel trattamento dei pazienti HBeAg-positivi: una meta-analisi (15 studi)

	Scomparsa, %
	HBsAg	HBeAg
Nel trattamento dell'IFN	7.8	33
Spontaneo	1.8	12

L'interferone-a viene utilizzato solo nei pazienti con HBV replicante, determinato da test positivi per HBeAg e DNA dell'HBV e, se necessario, HBeAg negli epatociti.

Il regime terapeutico statunitense prevede la somministrazione di 5 milioni UI al giorno o 10 milioni UI 3 volte a settimana per via sottocutanea per 16 settimane. Queste dosi sono superiori a quelle utilizzate in Europa e causano numerosi effetti collaterali, motivo per cui la frequenza delle interruzioni del trattamento è elevata. L'aumento della durata del trattamento o l'utilizzo di dosi più elevate del farmaco non compromette l'efficacia del trattamento.

Gli effetti collaterali sistemici precoci sono solitamente transitori, si verificano entro la prima settimana di trattamento, 4-8 ore dopo l'iniezione, e sono alleviati dal paracetamolo. Complicanze tardive sotto forma di disturbi mentali, soprattutto in presenza di una malattia mentale preesistente, rappresentano un'indicazione all'interruzione del trattamento con interferone. Un'anamnesi positiva per disturbi mentali è una controindicazione alla somministrazione di interferone. Le alterazioni autoimmuni si sviluppano 4-6 mesi dopo l'inizio del trattamento e includono la comparsa di anticorpi antinucleari, antimitocondriali e antitiroidei. La presenza di anticorpi contro i microsomi tiroidei prima dell'inizio del trattamento è una controindicazione alla somministrazione di interferone. È possibile anche un'infezione batterica, soprattutto in caso di cirrosi epatica.

Una risposta positiva è caratterizzata dalla scomparsa dell'HBeAg e del DNA dell'HBV e da un aumento transitorio dell'attività delle transaminasi sieriche intorno all'ottava settimana, dovuto alla lisi degli epatociti infetti. La biopsia epatica rivela una riduzione dell'infiammazione e della necrosi epatocellulare. Le forme replicative dell'HBV scompaiono dal fegato. L'anti-HBe compare dopo circa 6 mesi. L'HBsAg scompare solo nel 5-10% dei casi, di solito quando il trattamento viene iniziato molto precocemente nel corso della malattia. L'eliminazione dell'HBsAg può richiedere molti mesi.

Effetti collaterali dell'interferone

Presto

• Sindrome simil-influenzale
• Mialgie, solitamente transitorie
• Mal di testa
• Nausea

Tardi

• Debolezza
• Mialgia
• Irritabilità
• Ansia e depressione
• Perdita di peso
• Diarrea
• Alopecia
• Mielosoppressione
• infezioni batteriche
• L'emergere degli anticorpi autoimmuni
• Neuropatia del tratto ottico
• Esacerbazione del lichen planus

Il trattamento con interferone è indubbiamente efficace. Secondo una meta-analisi di 15 studi controllati sull'efficacia dell'interferone, i pazienti HBeAg-positivi presentano un tasso di perdita di HBsAg 4 volte superiore e un tasso di perdita di HBeAg 3 volte superiore rispetto ai controlli.

I pazienti con cirrosi scompensata soffrono di effetti collaterali, soprattutto infezioni, che sono la ragione per cui si interrompe il trattamento con interferone o si riduce la dose. Nel gruppo A, anche basse dosi (ad esempio, 1 milione di unità tre volte a settimana) di interferone-a somministrate in dosi frazionate possono essere efficaci, ma nei gruppi B o C i risultati sono scarsi e si osservano numerosi effetti collaterali.

L'efficacia del trattamento con interferone-a è stata dimostrata nella remissione a lungo termine della malattia epatica in 8 pazienti su 15 con infezione cronica da HBV e glomerulonefrite. Un miglioramento si osserva solitamente nel corso della malattia renale.

Questi risultati sono stati ottenuti in pazienti adulti di razza bianca con buone condizioni generali e malattia epatica compensata. Risultati meno favorevoli sono stati ottenuti in pazienti di origine cinese, tra i quali sono state osservate riacutizzazioni dopo la remissione ottenuta con interferone nel 25% dei casi, e il DNA dell'HBV è diventato non rilevabile solo nel 17% dei pazienti in cui l'HBeAg è scomparso.

L'interferone può essere efficace nei bambini. Una dose totale di 7,5 milioni di U/m² ^{somministrata} 3 volte a settimana per 6 mesi ha portato a una sieroconversione del 30% dell'HBeAg in anti-HBe.

Il basso tasso di successo, combinato con l'elevato costo del trattamento e gli effetti collaterali, rende difficile la selezione dei pazienti per il trattamento con interferone. Il trattamento è indicato per gli operatori sanitari (chirurghi, dentisti, infermieri, studenti di medicina, tecnici di laboratorio) e per le persone che cambiano frequentemente partner sessuale. La maggiore efficacia del trattamento si osserva nei soggetti con epatite virale acuta, elevata attività ALT e bassa viremia.

Analoghi nucleosidici

Attualmente, l'efficacia degli analoghi nucleosidici nel trattamento dell'infezione cronica da HBV è in fase di studio. L'adenina arabinoside 5-monofosfato (ARA-AMP) è un nucleoside purinico sintetico con attività antivirale contro l'HBV. Le prime osservazioni hanno confermato questo effetto, ma non sono stati condotti ulteriori studi a causa della neurotossicità (mialgia, neuropatia periferica) osservata durante il trattamento. Studi recenti hanno dimostrato che, a seguito del trattamento con ARA-AMP, il DNA dell'HBV scompare dal sangue nel 37% dei pazienti con infezione cronica da HBV, ma una risposta completa e sostenuta si ottiene solo a bassi livelli di replicazione dell'HBV. La mialgia è stata la causa dell'interruzione del trattamento nel 47% dei pazienti.

Gli analoghi nucleosidici non hanno attività intrinseca contro l'HBV e sono attivati da enzimi presenti nelle cellule. Questi enzimi sono altamente specifici per ciascuna specie ospite (umana o animale), ciascun tipo cellulare e ciascuna fase del ciclo cellulare. Ciò rende difficile confrontare i dati provenienti da studi sperimentali, come quelli condotti su colture cellulari animali infettate da epadnavirus, con i dati provenienti da studi sull'uomo. Differenze specie-specifiche possono anche causare differenze nella tossicità di questi composti.

I nuovi analoghi nucleosidici orali includono fialuridina, lamivudina e famciclovir. Il profilo di tossicità è determinato dalla loro affinità per il DNA mitocondriale e nucleare. Se l'affinità per il DNA nucleare è predominante, la tossicità si manifesta entro poche settimane. Tuttavia, se l'affinità per il DNA mitocondriale è predominante, i sintomi di tossicità compaiono solo dopo diversi mesi di trattamento. Ciò può essere spiegato dall'ampia riserva funzionale dei mitocondri e dall'elevato numero di copie di DNA per mitocondrio. Le manifestazioni gravi della sindrome tossica includono miopatia, neuropatia, pancreatite, disfunzione epatica e acidosi lattica.

Uno studio preliminare ha mostrato buoni risultati con il trattamento con fialuridina, con significative riduzioni dei livelli di HBV DNA. Tuttavia, lo studio a lungo termine è stato giustamente sospeso a causa dello sviluppo di grave tossicità mitocondriale e di esiti fatali nei volontari.

La lamivudina inibisce la trascrittasi inversa, necessaria per la trascrizione del pregenoma dell'RNA dell'HBV in DNA dell'HBV. Il trattamento a dosi di 100-300 mg/die per 12 settimane dà risultati incoraggianti. Il DNA dell'HBV scompare. Studi controllati sono attualmente in corso. Particolare attenzione deve essere prestata alla possibile tossicità mitocondriale. L'interruzione del farmaco può essere accompagnata da un'esacerbazione dell'epatite.

Lamivudina e famciclovir sono stati utilizzati per prevenire la reinfezione dopo il trapianto nei pazienti HBV DNA positivi con cirrosi epatica.

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Corticosteroidi

I corticosteroidi potenziano la replicazione virale e, dopo la loro sospensione, si osserva un "rebound immunitario" sotto forma di una diminuzione della concentrazione di HBV DNA. Dopo la somministrazione di corticosteroidi, viene prescritto un ciclo completo di trattamento con interferone. Tuttavia, non viene prescritto a pazienti gravemente malati, poiché un aumento della risposta immunitaria può portare a insufficienza epatocellulare. Inoltre, uno studio controllato che ha confrontato la monoterapia con interferone con il trattamento con prednisolone seguito da interferone non ha rivelato alcun vantaggio della terapia di combinazione. Tuttavia, nei pazienti con attività iniziale delle transaminasi sieriche inferiore a 100 UI/L, l'aggiunta di prednisolone al trattamento ne ha migliorato i risultati.

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Mutazioni dell'HBV

Mutazioni specifiche nella proteina core interferiscono con la funzione delle cellule T nelle fasi avanzate dell'infezione cronica da HBV e possono ridurre l'efficacia del trattamento con interferone. Queste mutazioni si sviluppano nel corso della malattia e influenzano la capacità del sistema immunitario dell'ospite di riconoscerlo. Alcuni studi hanno riscontrato associazioni contrastanti tra mutazioni e scarsa risposta all'interferone, ma non sono state confermate da altri studi. La comparsa di mutanti pre-core durante la terapia di solito predice la mancata eradicazione del virus, ma le alterazioni nella regione del core non influenzano l'esito complessivo della malattia. I mutanti pre-core possono causare gravi recidive dell'infezione da HBV dopo il trapianto di fegato.

Fattori che determinano la risposta dei pazienti con epatite B cronica alla terapia antivirale

• Favorevole
  • Genere femminile
  • Eterosessualità
  • Aderenza al trattamento
  • Breve storia dell'infezione
  • Elevata attività delle transaminasi sieriche
  • Presenza di segni istologici di attività
  • Bassi livelli di DNA dell'HBV
• Sfavorevole
  • Omosessualità
  • infezione da HIV
  • Infezione di lunga data
  • Origine orientale

In un follow-up di 3-7 anni su 23 pazienti che hanno risposto al trattamento con interferone, è stata rilevata una recidiva in 3, mentre 20 sono rimasti HBeAg-negativi e asintomatici e 13 sono diventati HBsAg-negativi.

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Pazienti HBeAg e HBV DNA negativi

Questi pazienti sono caratterizzati da età avanzata e da uno stadio più avanzato di malattia epatica. Non esiste un trattamento specifico per questa categoria di pazienti, che è principalmente sintomatico e comprende una gamma completa di agenti noti. L'acido ursodesossicolico, un acido biliare idrofilo sicuro e non tossico, riduce l'effetto degli acidi biliari tossici trattenuti nei pazienti con danno epatocellulare. Alla dose giornaliera di 500 mg, riduce l'attività delle transaminasi sieriche nei pazienti con epatite cronica. In alcuni casi, vengono rilevati anticorpi anti-HBe, ma in presenza di DNA dell'HBV nel siero.

Screening dei pazienti per carcinoma epatocellulare

I pazienti HBsAg-positivi con epatite cronica o cirrosi, in particolare gli uomini di età superiore ai 45 anni, dovrebbero sottoporsi a regolari controlli preventivi per la diagnosi precoce del carcinoma epatocellulare, quando è possibile la resezione epatica. Il dosaggio dell'alfa-fetoproteina sierica e l'ecografia vengono eseguiti a intervalli di 6 mesi.