Fattore VII: il ruolo della proconvertina

Il fattore VII, o proconvertina, è una proteina plasmatica vitamina K-dipendente sintetizzata principalmente nel fegato. È un iniziatore chiave della via estrinseca della coagulazione. In seguito a danno vascolare, il fattore VII attivato si lega al fattore tissutale e avvia una cascata di reazioni che portano alla formazione di trombina e fibrina. Senza questo passaggio iniziale, l'emostasi completa e rapida è impossibile. [1]

Una caratteristica unica del fattore VII è che nel sangue circolano sia una forma inattiva che una piccola quantità di quella attivata. Secondo le analisi più recenti, la percentuale di forma attivata è molto piccola, ma è il complesso del fattore VII attivato con il fattore tissutale ad avere un potente effetto coagulante e a potenziare notevolmente l'attività enzimatica del sistema. Questo spiega perché anche piccole variazioni nella sua quantità o funzione possano avere un significato clinico. [2]

Il fattore VII differisce anche nella sua cinetica. Ha un'emivita breve rispetto a molti altri procoagulanti, quindi è spesso il primo a "cedere" quando la sintesi epatica è compromessa, si verifica una carenza di vitamina K o vengono utilizzati antagonisti della vitamina K. In pratica, questo rende il fattore VII un indicatore molto sensibile della via estrinseca della coagulazione, ma anche altamente vulnerabile a influenze secondarie non genetiche. [3]

Nell'ematologia moderna, il fattore VII è importante non solo come parametro di laboratorio, ma anche come modello per una rara coagulopatia. Il deficit congenito del fattore VII è stato tradizionalmente considerato il più comune tra i rari deficit ereditari dei fattori della coagulazione. La sua prevalenza è stata classicamente stimata in circa 1 su 300.000-500.000 persone, ma nuovi dati di registro di laboratorio indicano che una bassa attività e un deficit clinicamente significativo sono probabilmente più comuni di quanto si pensasse in precedenza. [4]

Il fattore VII, tuttavia, non può essere inteso semplicemente come "più basso è il livello, più è pericoloso". La letteratura attuale sottolinea che per questo difetto non esiste una correlazione rigida e diretta tra attività residua e gravità dell'emorragia. Il fenotipo è influenzato dal tipo di variante nel gene F7, dalle caratteristiche del test, dai fattori genetici e ambientali associati e dalla sede del carico emostatico, come mestruazioni, parto o interventi chirurgici. [5]

Tabella 1. Informazioni chiave sul fattore VII

Parametro	Caratteristica
Un altro nome	Proconvertina
Dove viene sintetizzato?	Principalmente nel fegato
Lezione di biochimica	Proteina della coagulazione dipendente dalla vitamina K
Funzione principale	Inizio della via di coagulazione estrinseca tramite un complesso con il fattore tissutale
L'effetto di laboratorio più importante della carenza	Prolungamento del tempo di protrombina
La sindrome clinica rara più tipica	Deficit congenito del fattore VII
Caratteristica dell'indicatore	Breve emivita ed elevata sensibilità alle influenze secondarie
Problema clinico chiave	Scarsa prevedibilità della gravità del sanguinamento da un singolo numero di attività

Il riepilogo della tabella si basa sulle attuali revisioni della biologia e del ruolo clinico del fattore VII.[6]

Quando viene prescritto un test del fattore VII e come viene eseguito?

Il motivo più comune per cui si richiede il test è un prolungamento isolato del tempo di protrombina con un tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) normale. Questa combinazione è considerata un classico segnale di laboratorio, suggerendo una carenza del fattore VII o la sua inibizione. Questo è un importante indizio diagnostico, poiché le carenze di fattori della via comune in genere prolungano sia il tempo di protrombina che l'APT, mentre il fattore VII si distingue. [7]

Oltre allo screening per anomalie della coagulazione, il test è prescritto per emorragie di origine sconosciuta, prima di interventi importanti in pazienti con sospetta coagulopatia rara, con una storia familiare di deficit congenito e per chiarire la natura di un disturbo emostatico già identificato. Nella pratica specialistica, il test viene utilizzato anche per confermare il deficit congenito e per monitorare il trattamento in determinati scenari clinici. [8]

Il test di laboratorio standard è una determinazione in un unico passaggio dell'attività coagulativa del fattore VII basata sul tempo di protrombina. Tuttavia, la diagnostica moderna non finisce qui. Se necessario, viene anche determinato l'antigene del fattore VII per distinguere un difetto quantitativo da uno qualitativo, ovvero una situazione in cui la proteina è presente ma non funziona correttamente. Questo confronto è particolarmente importante nei disturbi congeniti di tipo II. [9]

Un'avvertenza moderna molto importante riguarda i reagenti. Le linee guida per la diagnostica di laboratorio dell'emostasi sottolineano che i risultati del tempo di protrombina e dell'attività del fattore VII possono variare a seconda dell'origine della tromboplastina. Per alcune varianti rare, in particolare il fattore VII Padova, questa differenza può essere significativa: un reagente mostrerà una diminuzione significativa, mentre un altro ne mostrerà una molto meno drammatica. Pertanto, è impossibile confrontare meccanicamente i risultati di diversi laboratori. [10]

Infine, l'interpretazione del test dovrebbe sempre basarsi sul quesito clinico, non sul numero riportato sul modulo. Un paziente senza storia di sanguinamento e con un livello di fattore VII leggermente basso non è lo stesso di un numero simile in un bambino con epistassi, una donna con mestruazioni abbondanti o un paziente sottoposto a un intervento chirurgico importante. La pratica attuale richiede di correlare il risultato con l'anamnesi del paziente, un coagulogramma di screening, l'anamnesi familiare e, se necessario, la genetica. [11]

Tabella 2. Quando l'analisi del fattore VII è particolarmente appropriata

Situazione clinica	Perché è necessaria l'analisi?
Prolungamento isolato del tempo di protrombina	Escludere la carenza del fattore VII
Sanguinamento di origine sconosciuta	Valutare una coagulopatia rara
Anamnesi familiare di carenza del fattore VII	Confermare o escludere una variante ereditaria
Preparazione per un intervento chirurgico importante in un paziente con sospetto difetto emostatico raro	Valutare il rischio di emorragia e le tattiche preventive
Gravidanza in una paziente con una carenza nota	Pianifica il parto e il periodo post-partum
Monitoraggio della terapia sostitutiva specializzata	Valutare la risposta al trattamento presso un centro specializzato

La tabella riassuntiva si basa su revisioni cliniche e linee guida per le coagulopatie rare.[12]

Perché l'attività del fattore VII è diminuita?

La riduzione dell'attività del fattore VII può essere congenita o acquisita, e si tratta di situazioni fondamentalmente diverse. La carenza congenita è causata da varianti patogene del gene F7 ed è solitamente ereditata in modo autosomico recessivo. Tuttavia, nella pratica clinica, bassi livelli di fattore VII richiedono molto più spesso la prima esclusione di cause acquisite piuttosto che una diagnosi immediata di una malattia ereditaria. [13]

Le principali cause acquisite includono carenza di vitamina K, uso di antagonisti della vitamina K, malattie epatiche e gravi condizioni che compromettono la sintesi delle proteine della coagulazione. A causa della sua breve emivita, il fattore VII è spesso il primo a diminuire in queste condizioni, quindi il prolungamento del tempo di protrombina può comparire precocemente. Ciò rende il test utile, ma riduce anche la sua specificità per i difetti congeniti. [14]

A complicare ulteriormente la situazione c'è il fatto che una lieve diminuzione dell'attività non sempre indica una vera malattia. Un ampio studio genetico moderno ha dimostrato che con un'attività moderatamente ridotta, il tasso di rilevamento delle varianti patogene è significativamente inferiore rispetto a una riduzione grave, e alcuni casi sono spiegati da varianti comuni che semplicemente riducono i livelli del fattore VII senza la classica coagulopatia grave. Ciò è particolarmente importante quando i riscontri incidentali si verificano in individui asintomatici. [15]

Nei deficit congeniti, si distinguono forme quantitative e qualitative. Se sia l'attività che l'antigene sono ridotti, è più probabile che si tratti di un difetto quantitativo. Se l'antigene rimane relativamente intatto ma l'attività è ridotta, è più probabile che si tratti di una disfunzione qualitativa della molecola. Questo è importante per il medico praticante perché lo stesso livello di attività può nascondere diversi meccanismi molecolari e una riproducibilità variabile tra i laboratori. [16]

È importante ricordare che la gravità del sanguinamento nella carenza di fattore VII è scarsamente correlata alla sola attività. Questo è uno dei risultati più coerenti nella letteratura moderna. Alcuni pazienti con valori molto bassi manifestano sintomi minimi, mentre riduzioni meno gravi possono portare a sanguinamenti spontanei o postoperatori significativi. Pertanto, la diagnosi non dovrebbe mai essere basata esclusivamente su una soglia percentuale senza un quadro clinico. [17]

Tabella 3. Principali cause della diminuzione del fattore VII

Causa	Meccanismo	Cosa aiuta a distinguere
Deficit congenito del fattore VII	Varianti patogene del gene F7	Storia familiare, declino persistente, genetica
Carenza di vitamina K	γ-carbossilazione insufficiente dei fattori dipendenti dalla vitamina K	Contesto clinico, nutrizione, antibiotici, altri fattori dipendenti dalla vitamina K
Antagonisti della vitamina K	Inibizione della sintesi dei fattori funzionali	Storia della droga
malattie del fegato	Diminuzione della sintesi delle proteine della coagulazione	Biochimica epatica, altre anomalie della coagulazione
Condizioni sistemiche gravi	Disturbo complesso dell'emostasi e della sintesi	Gravità clinica, molteplici alterazioni di laboratorio
Manufatto di laboratorio	Sensibilità del reagente e differenze di tromboplastina	Test ripetuto, antigene, laboratorio esperto

Il riepilogo della tabella si basa su revisioni della biologia del fattore VII, studi genetici e dati sugli effetti della vitamina K e del fegato.[18]

Deficit congenito del fattore VII: presentazione clinica e fenotipo

Il deficit congenito del fattore VII è considerato la più comune tra le rare coagulopatie ereditarie, ma clinicamente è una condizione altamente eterogenea. I pazienti possono rimanere asintomatici per molti anni ed essere scoperti incidentalmente durante l'esame preoperatorio. All'altro estremo dello spettro vi sono forme gravi con emorragia precoce e potenzialmente fatale. Per questo motivo, questo difetto è spesso definito il "camaleonte" dei rari disturbi emostatici. [19]

Le manifestazioni tipiche includono epistassi, sanguinamento delle mucose, facilità alla formazione di lividi e sanguinamento prolungato dopo estrazioni dentarie, interventi chirurgici e traumi. Nelle donne, sono particolarmente significativi il sanguinamento mestruale abbondante, l'emorragia ovulatoria e l'emorragia postpartum. Le emorragie articolari sono possibili con il fattore VII, ma sono, in media, meno comuni rispetto all'emofilia A o B grave. [20]

Le varianti più pericolose della malattia sono associate a emorragie intracraniche e gastrointestinali spontanee, soprattutto nella prima infanzia. Le revisioni moderne sottolineano che il fenotipo grave esordisce più spesso nel primo anno di vita, ma non può essere previsto sulla base dei soli livelli di fattore VII. Questo spiega perché la profilassi a lungo termine viene talvolta presa in considerazione per i bambini con livelli molto bassi e precedenti episodi gravi. [21]

Il problema è particolarmente significativo per le donne. Una revisione sistematica del 2022 ha rilevato che le mestruazioni abbondanti erano molto comuni e che l'emorragia postpartum si verificava in circa il 27% dei parti segnalati. Tuttavia, la profilassi prenatale non sempre preveniva completamente la perdita di sangue, poiché l'emorragia ostetrica dipende non solo dai livelli del fattore VII, ma anche dalla situazione ostetrica stessa. [22]

Il rischio clinico è determinato in ultima analisi non da un singolo numero, ma da una combinazione di fattori: la storia effettiva del sanguinamento, l'età di insorgenza, la sede degli episodi precedenti, la variante genetica, il sesso, il carico mestruale e ostetrico e il tipo di intervento imminente. Le attuali linee guida per le coagulopatie rare si stanno allontanando sempre più da una classificazione approssimativa basata esclusivamente sulle percentuali di laboratorio e si stanno orientando verso una valutazione fenotipica individuale. [23]

Tabella 4. Manifestazioni tipiche della carenza congenita del fattore VII

Manifestazione clinica	Con quale frequenza e quanto è importante?
Epistassi	Frequente, soprattutto nelle forme lievi e moderate
Sanguinamento dopo interventi odontoiatrici e chirurgici	Uno dei motivi più pratici per identificare la malattia
Mestruazioni abbondanti	Un problema molto significativo per le donne e le ragazze
emorragie ovulatorie	Meno comune, ma clinicamente importante
emorragia postpartum	Rischio ostetrico significativo
sanguinamento gastrointestinale	Possibile con fenotipo grave
emorragie intracraniche	Raramente, ma molto pericoloso
Emartrosi ed ematomi muscolari	Possibile, più spesso nei casi più gravi

Il riepilogo della tabella si basa su revisioni sistematiche, invii di organizzazioni di pazienti e ampie revisioni sul fenotipo di carenza del fattore VII.[24]

Gravidanza, intervento chirurgico e trattamento

La gravidanza con deficit del fattore VII non richiede solo un "test prenatale una tantum", ma un piano multidisciplinare completo. Nelle donne senza deficit, l'attività del fattore VII aumenta tipicamente entro il terzo trimestre, ma in caso di deficit congenito grave, questo aumento può essere debole o assente. Pertanto, la gestione moderna si basa sulla valutazione dell'attività nel terzo trimestre, sul fenotipo emorragico e sulla modalità prevista del parto. [25]

Per il parto stesso e per interventi chirurgici importanti, la terapia sostitutiva emostatica rimane il cardine del trattamento quando realmente indicata. Revisioni e linee guida elencano quattro approcci principali: fattore VII attivato ricombinante, concentrato plasmatico di fattore VII, plasma fresco congelato e concentrato di complesso protrombinico. Nella pratica moderna, il fattore VII attivato ricombinante è generalmente preferito se disponibile, poiché è mirato e non richiede grandi volumi di infusione. [26]

Per sanguinamento e intervento chirurgico, le dosi più comunemente riportate in letteratura per il fattore VII attivato ricombinante sono inizialmente di 15-30 microgrammi per chilogrammo ogni 4-6 ore, sebbene il regime specifico dipenda dalla gravità del sanguinamento, dalla sede, dalla procedura e dall'esperienza del centro. Per la profilassi a lungo termine in caso di sanguinamento grave frequente, sono stati utilizzati regimi con più somministrazioni settimanali e i dati di ricerca hanno dimostrato l'efficacia di tali approcci in pazienti accuratamente selezionati. [27]

In caso di sanguinamento lieve e come coadiuvante della terapia sostitutiva, gli antifibrinolitici, principalmente l'acido tranexamico, svolgono un ruolo importante. Ciò è particolarmente rilevante per il sanguinamento delle mucose, le procedure odontoiatriche e alcune situazioni ostetriche. Tuttavia, anche con la disponibilità di farmaci efficaci, il regime terapeutico finale non dovrebbe essere determinato da un modello, ma dal rischio del singolo paziente, poiché sia il sottotrattamento che il sovratrattamento hanno conseguenze. [28]

Un aspetto particolarmente delicato è che la carenza del fattore VII non rende un paziente "assolutamente protetto" dalla trombosi. Sono state descritte complicanze trombotiche, in particolare nel contesto della terapia sostitutiva, dei fattori ormonali o di altri rischi associati. Pertanto, la gestione moderna richiede un equilibrio tra la prevenzione del sanguinamento e l'evitamento di un carico procoagulante eccessivo, in particolare durante la gravidanza, il taglio cesareo e il periodo postoperatorio. [29]

Tabella 5. Principali approcci al trattamento della carenza del fattore VII

Approccio	Quando viene applicato?	Vantaggi principali	Principali limitazioni
Fattore VII attivato ricombinante	Emorragie gravi, interventi chirurgici, alcuni parti, profilassi in singoli pazienti	Azione mirata, piccolo volume di infusione	Azione breve, costo, rischio trombotico nei singoli pazienti
Concentrato plasmatico del fattore VII	Se disponibile	Una sostituzione più fisiologica per la carenza	La disponibilità è limitata
Plasma fresco congelato	Quando non ci sono farmaci specifici	Ampia disponibilità	Grande volume di infusione, meno comodo
Concentrato del complesso protrombinico	Un'opzione alternativa quando le risorse sono limitate	Contiene fattori dipendenti dalla vitamina K	Rischio di ipercoagulabilità e composizione fuori bersaglio
Acido tranexamico	Sanguinamento da muco, odontoiatria, integrazione alla sostituzione	Comodo e utile come potenziatore dell'emostasi locale	Non sostituisce la carenza del fattore VII

Il riepilogo della tabella si basa sulle revisioni dei trattamenti per le coagulopatie rare e sui dati delle organizzazioni dei pazienti.[30]

Aumento del fattore VII e suo significato clinico

L'elevata attività del fattore VII è un argomento che gli articoli più vecchi spesso enfatizzano eccessivamente o presentano in modo troppo vago. La visione attuale è più cauta. Infatti, negli studi di popolazione, livelli elevati di fattore VII sono stati associati a profili cardiometabolici e, in numerosi studi, sono stati considerati predittori di rischio cardiovascolare. Tuttavia, si tratta di un'area di associazione, non di un equivalente diretto di una diagnosi. [31]

I dati genetici e di popolazione si sono rivelati contraddittori. Sebbene le variazioni nel gene F7 influenzino significativamente i livelli plasmatici del fattore VII, la capacità di queste variazioni di predire in modo coerente la trombosi o gli eventi cardiovascolari non è stata confermata in tutti gli studi. In altre parole, livelli elevati di fattore VII sono un biomarcatore di rischio potenziale, ma non un bersaglio clinico indipendente tipicamente utilizzato nelle decisioni cliniche. [32]

Nelle donne in gravidanza, un aumento del fattore VII è generalmente parte del normale processo di ipercoagulabilità. Accompagna un aumento dei livelli di alcuni altri procoagulanti e prepara l'organismo al parto e a una perdita di sangue limitata. Pertanto, un fattore VII moderatamente elevato durante la gravidanza non deve essere interpretato come patologico di per sé, a meno che il quadro clinico non indichi diversamente. [33]

In pratica, l'aumento isolato dell'attività del fattore VII senza sintomi, trombosi e senza significative implicazioni cardiovascolari raramente richiede un intervento separato. Le revisioni attuali spostano l'attenzione dal "trattamento del fattore VII elevato" alla valutazione del rischio trombotico e metabolico complessivo. È molto più importante gestire il fumo, l'obesità, il diabete, la pressione sanguigna, i lipidi e altri fattori di rischio comprovati piuttosto che tentare di interpretare un singolo marcatore della coagulazione isolato dal quadro generale. [34]

Questo è il motivo per cui la carenza del fattore VII, piuttosto che l'aumento, rimane la preoccupazione centrale nell'ematologia di routine. Un livello elevato può essere di interesse per i ricercatori e talvolta aiuta a comprendere il profilo di rischio complessivo, ma nella maggior parte degli scenari clinici non svolge lo stesso ruolo pratico di una riduzione dell'attività, sanguinamento, intervento chirurgico, parto o coagulopatia congenita confermata. [35]

Tabella 6. Come interpretare le anomalie del fattore VII

Situazione	Il significato più probabile	Conclusione pratica
Basso fattore VII e tempo di protrombina prolungato	Carenza o diminuzione secondaria del fattore VII	È richiesta la verifica del laboratorio clinico.
Basso fattore VII dovuto a malattia epatica o carenza di vitamina K	Riduzione acquisita	Trattano la causa anziché fare immediatamente una diagnosi ereditaria.
Fattore VII basso in un paziente asintomatico	È possibile una variante congenita lieve o un'influenza secondaria.	Riesame e contesto necessari
Basso fattore VII in una donna con mestruazioni abbondanti o prima del parto	Condizione clinicamente significativa	È necessario un piano di gestione specializzato
Fattore VII elevato al di fuori della gravidanza	Possibile associazione con un profilo protrombotico generale	Valutare il rischio cardiovascolare complessivo
Fattore VII elevato durante la gravidanza	Più spesso un cambiamento fisiologico	Interpretare solo nel contesto ostetrico

La tabella riassuntiva si basa su revisioni sull'emostasi, sulla gravidanza e sul ruolo clinico del fattore VII.[36]

Domande frequenti

Cosa rivela un test del fattore VII?
Misura l'attività coagulativa della proconvertina, una proteina chiave nella via estrinseca della coagulazione. Nella pratica clinica, il test è particolarmente importante nei casi di prolungamento isolato del tempo di protrombina e sospetta coagulopatia rara. [37]

Perché il tempo di protrombina è tipicamente prolungato nella carenza del fattore VII?
Perché il fattore VII è funzionalmente correlato alla via dell'emostasi estrinseca ed è il principale fattore che "esclude" questa porzione della cascata della coagulazione. Pertanto, il tempo di tromboplastina parziale attivata (APT) rimane tipicamente normale nella carenza isolata del fattore VII. [38]

È possibile determinare la gravità di una malattia in base a un singolo livello di attività?
No. Per la carenza del fattore VII, questa è una delle principali interpretazioni errate. I modelli di sanguinamento in diversi pazienti spesso sono scarsamente correlati con i livelli di laboratorio, quindi è necessario valutare il fenotipo, la storia del sanguinamento e la situazione attuale del paziente. [39]

La carenza congenita del fattore VII si manifesta sempre durante l'infanzia?
No. Le forme gravi spesso compaiono precocemente, a volte già durante l'infanzia, ma le forme lievi e moderate vengono spesso rilevate solo durante un intervento chirurgico, un esame odontoiatrico, una gravidanza o un test di coagulazione casuale. [40]

Quali sono i tipi più comuni di sanguinamento?
I più comuni sono epistassi, sanguinamenti dopo traumi e interventi chirurgici, mestruazioni abbondanti e, in alcuni pazienti, emorragie gastrointestinali o intracraniche più gravi. Nelle donne, i problemi ostetrici sono particolarmente importanti. [41]

Qual è la differenza tra riduzioni congenite e acquisite?
Le riduzioni congenite sono associate al gene F7 e sono solitamente confermate dalla persistenza del difetto, dall'anamnesi familiare e, se necessario, da test genetici. Le riduzioni acquisite sono più spesso associate a carenza di vitamina K, malattie epatiche o antagonisti della vitamina K e sono spesso reversibili. [42]

Perché i risultati potrebbero variare tra i laboratori?
Perché l'attività del fattore VII dipende dal dosaggio e dalla sensibilità della tromboplastina. Per alcune rare varianti della molecola, le discrepanze tra i reagenti possono essere particolarmente pronunciate, quindi il confronto tra diversi laboratori richiede cautela. [43]

Qual è considerato il trattamento primario per una carenza clinicamente significativa?
Il fattore VII attivato ricombinante è generalmente considerato l'opzione più mirata. Tuttavia, in assenza o disponibilità limitata di concentrati plasmatici, vengono utilizzati anche plasma fresco congelato, concentrato di complesso protrombinico e antifibrinolitici, come indicato. [44]

Tutte le donne in gravidanza con deficit del fattore VII necessitano di un trattamento profilattico prima del parto?
No, la decisione non dovrebbe essere automatica. Dipende dall'attività del fattore VII nel terzo trimestre, dalla storia emorragica, dalla modalità del parto e dalla valutazione del rischio ostetrico. Anche con la profilassi, è possibile un'emorragia postpartum, quindi non solo il farmaco, ma anche il piano generale di gestione del travaglio è importante. [45]

Il fattore VII elevato deve essere trattato?
Generalmente no, a meno che non vi sia un contesto clinico specifico. Il livello elevato stesso è spesso considerato parte di un profilo protrombotico o metabolico complessivo piuttosto che come un obiettivo terapeutico autonomo. [46]

Conclusione

Il fattore VII, o proconvertina, è più di un semplice test di coagulazione. È una proteina trigger centrale della via estrinseca della coagulazione e, allo stesso tempo, uno dei fattori emostatici più complessi da interpretare clinicamente. Quando è carente, non solo i livelli di attività sono cruciali, ma anche l'effettiva storia emorragica, l'età di insorgenza, il sesso, la gravidanza, lo stress chirurgico e i metodi di analisi di laboratorio. [47]

L'approccio moderno richiede innanzitutto di comprendere perché l'indicatore è cambiato, quindi di confermare i risultati di laboratorio con un metodo affidabile e solo allora di prendere decisioni cliniche. Questa logica garantisce che la rara coagulopatia ereditaria non venga trascurata, ma anche che non venga diagnosticata quando la diminuzione del fattore VII è spiegata da una malattia epatica, da una carenza di vitamina K o dagli effetti dei farmaci. [48]