Immunità innata

L'immunità innata (resistenza naturale, ereditaria, aspecifica) utilizza fattori protettivi aspecifici per neutralizzare l'antigene, a differenza dell'immunità acquisita, che protegge contro antigeni strettamente definiti.

I fattori di difesa aspecifici, essendo filogeneticamente più antichi, maturano e partecipano alle reazioni di difesa-adattative, prima dei fattori immunitari. Assumeranno la funzione principale di difesa fino alla maturazione finale di meccanismi immunitari più avanzati, il che è di grande importanza sia nel feto che nei bambini nei primi giorni e mesi di vita.

L'immunità innata comprende la presenza di barriere anatomiche alla penetrazione delle infezioni: la pelle con il suo apparato secretorio e le componenti battericide del sudore e delle ghiandole sebacee, le barriere delle mucose con clearance mucociliare nei bronchi, la motilità intestinale e le vie urinarie. Un effetto protettivo aspecifico è esercitato da numerose cellule macrofagiche tissutali e circolanti, così come dai linfociti natural killer (NK) e dai linfociti T intraepiteliali. Le cellule fagocitiche circolanti nel sangue sono particolarmente attive in presenza di opsonine e fattori del complemento. Anche le proteine sieriche leganti i metalli, il lisozima, la properdina, gli interferoni, la fibronectina, la proteina C-reattiva e altri "reagenti di fase acuta" possono essere classificati come sostanze con protezione anti-infettiva aspecifica.

I fattori protettivi aspecifici sono i primi a reagire all'antigene e partecipano alla formazione dell'immunità acquisita (specifica). Successivamente, l'immunità innata e quella acquisita agiscono in sincronia, completandosi e rafforzandosi a vicenda in modo armonioso.

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Immunità innata e lisozima (muromidasi)

È un enzima che distrugge (lisa) i mucopolisaccaridi delle membrane batteriche, in particolare quelle Gram-positive. È presente nelle lacrime, nella saliva, nel sangue, nelle mucose delle vie respiratorie, nell'intestino e in vari tessuti di organi. Nell'uomo, i leucociti (10) e le lacrime (7) sono i più ricchi di lisozima (in grammi per 1 kg di peso corporeo), la saliva (0,2) e il plasma sanguigno (0,2) ne sono meno ricchi. Il lisozima svolge un ruolo importante nell'immunità locale. Agisce in collaborazione con le immunoglobuline secretorie. Livelli elevati di lisozima nel siero sanguigno sono stati riscontrati fin dalla nascita, superando persino quelli negli adulti.

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Properdina

È uno dei fattori importanti che garantiscono la resistenza dell'organismo. Partecipa alla via alternativa di attivazione della reazione complementare. Il contenuto di properdina al momento della nascita è basso, ma letteralmente durante la prima settimana di vita aumenta rapidamente e rimane a un livello elevato per tutta l'infanzia.

L'interferone svolge un ruolo fondamentale nella protezione aspecifica. Ne esistono diversi tipi, a seconda delle principali cellule produttrici. Esistono due gruppi di interferoni: il tipo I (interferone-α, interferone-β e interferone-ω) e il tipo II (interferone-γ). Gli interferoni di tipo I sono interferoni "pre-immuni" coinvolti nella protezione antivirale e antitumorale. L'interferone di tipo II (interferone-γ) è un interferone "immunitario" che attiva i linfociti T e B, i macrofagi e le cellule NK.

In precedenza, si riteneva che l'interferone-α (interferone "leucocitario") fosse prodotto dai fagociti mononucleati. Ora è stato accertato che le cellule dendritiche linfoidi di tipo DC2 sono principalmente responsabili della sintesi di questo tipo di interferone. L'interferone-β, o "fibroblastico", forma strutture proteiche molto simili all'interferone-α. L'interferone-γ, o interferone immunitario, ha ben poco in comune con i primi due nella sua struttura. Nasce (viene prodotto) nei linfociti T (linfociti citotossici Thl e CD8+) e nelle cellule NK. Gli interferoni possono essere a pieno titolo classificati come fattori di difesa aspecifici, poiché la loro induzione può essere causata da un'ampia gamma di agenti infettivi e mitogeni, e anche la resistenza raggiunta dopo l'induzione è di natura ampiamente aspecifica.

Gli interferoni hanno la proprietà di sopprimere la riproduzione di virus infettivi e oncogeni. Hanno specificità di specie e bassa attività antigenica. La loro formazione nell'organismo avviene solitamente parallelamente alla penetrazione del virus e all'insorgenza di una reazione febbrile. Sono prodotti dalle cellule principalmente colpite dai virus. I produttori più attivi di interferoni sono i leucociti. Gli interferoni esercitano il loro effetto nella fase intracellulare della riproduzione virale. In particolare, è stato dimostrato che gli interferoni possono bloccare la formazione di RNA, necessario per la replicazione dei virus.

Oltre all'azione antivirale, l'interferone ha anche un effetto sui parassiti intracellulari (tracoma, clamidia, plasmodi della malaria, toxoplasma, micoplasma e rickettsia) e possiede proprietà protettive contro esotossine ed endotossine. Basse dosi di interferoni promuovono la formazione di anticorpi e, in una certa misura, l'attivazione del sistema immunitario cellulare. Gli interferoni potenziano la fagocitosi e modificano significativamente le reazioni dell'immunità specifica.

La capacità di formare interferone subito dopo la nascita è elevata, ma nei bambini di 1 anno diminuisce e solo con l'età aumenta gradualmente, raggiungendo il massimo tra i 12 e i 18 anni. La peculiarità della dinamica di formazione dell'interferone legata all'età è una delle ragioni della maggiore suscettibilità dei bambini piccoli alle infezioni virali e al loro decorso più grave, in particolare alle infezioni respiratorie acute.

Sistema del complemento

Il sistema del complemento è costituito da tre sistemi paralleli: classico, alternativo (sottosistema properdinico) e lectina. L'attivazione a cascata di questi sistemi ha una funzione multidirezionale. I componenti attivati del sistema del complemento potenziano le reazioni di fagocitosi e lisi delle cellule batteriche sia in modalità indipendente di protezione immunitaria aspecifica, sia in modalità di combinazione con l'azione di anticorpi antigene-specifici. Il sistema è costituito da 20 componenti proteici, 5 proteine regolatrici di membrana e 7 recettori di membrana. L'attivazione aspecifica della via classica avviene sotto l'influenza della proteina C-reattiva e di enzimi tripsino-simili, mentre la via alternativa è attivata da endotossine e antigeni fungini. La via di attivazione della lectina è avviata dalla proteina legante la manosio, una lectina del sangue con una struttura simile alla componente del complemento C1q. Il contatto della superficie della manosio microbica con la lectina del sangue porta alla formazione della C3 convertasi (C4β2a) attraverso la via classica di attivazione del sistema del complemento. Il sistema del complemento si forma principalmente tra l'ottava e la quindicesima settimana di gestazione, ma anche al momento della nascita il contenuto totale di complemento nel sangue del cordone ombelicale è solo la metà di quello presente nel sangue materno. I componenti C2 e C4 sono sintetizzati dai macrofagi, C3 e C4 nel fegato, nei polmoni e nelle cellule peritoneali, C1 e C5 nell'intestino e l'inibitore C nel fegato.

Le proteine del sistema del complemento sono in grado di sviluppare reazioni a cascata di attivazione reciproca, approssimativamente analoghe alle reazioni a cascata nelle proteine del sistema di coagulazione del sangue, nel sistema della fibrinolisi o della chininogenesi. I principali partecipanti della via di attivazione classica sono designati come "componenti" del sistema - con la lettera "C"; i partecipanti della via di attivazione alternativa sono chiamati "fattori". Infine, si distingue un gruppo di proteine regolatrici del sistema del complemento.

Componenti, fattori e proteine regolatrici del sistema del complemento sierico

Componenti del complemento	Quantità, mg/l
Componenti del percorso classico:
	70
C1q	34
C1r	31
C4	600
C2	25
SZ	1200
Fattori di percorso alternativi:
Properdina	25
Fattore B	1
Fattore D	1
Complesso di attacco alla membrana:
C5	85
C6	75
C7	55
C8	55
C9	60
Proteine regolatrici:
Inibitore C1	180
Fattore H	500
Fattore I	34

La prima componente del complemento comprende tre sottocomponenti: C1q, C1r e Cβ. I componenti del complemento sono presenti nel sangue come precursori che non si legano ad antigeni e anticorpi liberi. L'interazione tra C1q e le immunoglobuline aggregate B o M (complesso antigene + anticorpo) innesca l'attivazione della via classica di reazione del complemento. Un altro sistema di attivazione del complemento è la via alternativa, basata sulla properdina.

L'attivazione dell'intero sistema del complemento ne manifesta l'azione citolitica. Nella fase finale dell'attivazione del sistema del complemento, si forma un complesso di attacco alla membrana, costituito da componenti del complemento. Il complesso di attacco alla membrana penetra nella membrana cellulare, formando canali con un diametro di 10 nm. Oltre ai componenti citolitici, C3a e C5a sono anafilotossine, poiché causano il rilascio di istamina da parte dei mastociti e potenziano la chemiotassi dei neutrofili, mentre C3c potenzia la fagocitosi delle cellule cariche di complemento. Una via alternativa per l'attivazione del sistema del complemento garantisce l'eliminazione di virus ed eritrociti alterati dall'organismo.

Il sistema del complemento ha una funzione protettiva, ma può anche contribuire al danneggiamento dei tessuti dell'organismo, ad esempio nella glomerulonefrite, nel lupus eritematoso sistemico, nella miocardite, ecc. L'attività totale del complemento è espressa in unità emolitiche. L'attività del sistema del complemento nei neonati è bassa e, secondo alcuni dati, è pari a circa il 50% dell'attività negli adulti (questo vale per C1, C2, C3, C4). Tuttavia, nella prima settimana di vita, il contenuto di complemento nel siero sanguigno aumenta rapidamente e, a partire dal primo mese di vita, non differisce da quello degli adulti.

Attualmente, sono state descritte diverse malattie basate sulla carenza genetica di diverse componenti del complemento. L'ereditarietà è spesso autosomica recessiva (inibitore di C1r, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C3β); solo la carenza di inibitore di C1 è autosomica dominante.

La carenza di C1 inibitore si manifesta clinicamente con angioedema, solitamente indolore. Di norma, non si osserva arrossamento cutaneo. Se l'edema è localizzato nella laringe, può causare insufficienza respiratoria a causa di ostruzione. Se un quadro simile si verifica a livello intestinale (solitamente nell'intestino tenue), il paziente avverte dolore, vomito (spesso con bile) e feci acquose frequenti. In caso di carenza di C1r, C2, C4, C5, si verificano manifestazioni cliniche caratteristiche del lupus eritematoso sistemico (sindrome LES), vasculite emorragica (malattia di Schonlein-Henoch), polimiosite e artrite. Una riduzione del contenuto di C3 e C6 si manifesta con infezioni purulente ricorrenti, tra cui polmonite, sepsi e otite.

Di seguito prenderemo in considerazione le strutture di rischio di varie malattie associate alla carenza di fattori, componenti o proteine regolatrici del sistema del complemento.

Fagocitosi e immunità naturale

La teoria della fagocitosi è associata al nome di I. I. Mechnikov. Filogeneticamente, la fagocitosi è una delle più antiche reazioni di difesa dell'organismo. Nel corso dell'evoluzione, la reazione fagocitaria è diventata significativamente più complessa e migliorata. La fagocitosi è apparentemente un meccanismo di difesa precoce del feto. Il sistema immunitario aspecifico è rappresentato dai fagociti, circolanti (leucociti polimorfonucleati, monociti, eosinofili), così come fissi nei tessuti (macrofagi, cellule della milza, reticoloendoteliociti stellati del fegato, macrofagi alveolari dei polmoni, macrofagi dei linfonodi, cellule microgliali del cervello). Le cellule di questo sistema compaiono in una fase relativamente precoce dello sviluppo fetale, dalla sesta alla dodicesima settimana di gestazione.

Si distingue tra microfagi e macrofagi. I microfagi sono neutrofili, mentre i macrofagi sono grandi cellule mononucleate, fisse o circolanti, imparentate con i monociti. Una reazione macrofagica si forma nel feto un po' più tardi.

I leucociti con nuclei polimorfici hanno un'emivita di sole 6-10 ore. La loro funzione è quella di catturare e digerire intracellularmente batteri piogeni, alcuni funghi e immunocomplessi. Tuttavia, per svolgere questa funzione, è necessario un intero complesso di fattori che regolano e "guidano" o indirizzano la migrazione dei leucociti polimorfonucleati. Questo complesso include molecole di adesione: selectine, integrine e chemochine. Il processo di distruzione dei microrganismi avviene attivando sistemi ossidasici, inclusi superossidi e perossidi, nonché enzimi idrolitici dei granuli: lisozima e mieloperossidasi. Anche i brevi peptidi chiamati "defensine" svolgono un ruolo importante. La loro molecola è composta da 29-42 amminoacidi. Le defensine contribuiscono alla rottura dell'integrità delle membrane delle cellule batteriche e di alcuni funghi.

Durante tutto il periodo fetale e anche quelli ottenuti dal sangue periferico del cordone ombelicale, i leucociti neonati hanno una bassa capacità di fagocitosi e una scarsa mobilità.

Se la capacità di assorbimento dei fagociti nei neonati è sufficientemente sviluppata, la fase finale della fagocitosi non è ancora perfetta e si forma in una fase successiva (dopo 2-6 mesi). Questo vale principalmente per i microrganismi patogeni. Nei bambini dei primi 6 mesi di vita, il contenuto di proteine cationiche non enzimatiche che partecipano alla fase finale della fagocitosi è basso (1,09 ± 0,02), per poi aumentare (1,57 ± 0,05). Le proteine cationiche includono lisozima, lattoferrina, mieloperossidasi, ecc. Nel corso della vita, la percentuale di fagocitosi, a partire dal primo mese di vita, oscilla leggermente, attestandosi a circa il 40%. È emerso che pneumococchi, Klebsiella pneumoniae e Haemophilus influenzae non sono soggetti a fagocitosi, il che probabilmente spiega la maggiore incidenza di polmonite nei bambini, soprattutto in età precoce, con un decorso più grave e spesso complicato (distruzione dei polmoni). Inoltre, è stato riscontrato che stafilococchi e gonococchi mantengono persino la capacità di riprodursi nel protoplasma dei fagociti. Allo stesso tempo, la fagocitosi è un meccanismo di protezione anti-infettiva molto efficace. Tale efficacia è determinata anche dall'elevato numero assoluto di macrofagi e microfagi, sia tissutali che circolanti. Il midollo osseo produce fino a (1...3)x10 ¹⁰ neutrofili al giorno, il cui periodo di maturazione completo è di circa 2 settimane. Durante l'infezione, la produzione di leucociti neutrofili può aumentare significativamente e il periodo di maturazione può ridursi. Inoltre, l'infezione porta al "reclutamento" di leucociti depositati nel midollo osseo, il cui numero è 10-13 volte maggiore rispetto a quello presente nel sangue circolante. L'attività del neutrofilo stimolato si manifesta nella riorganizzazione dei processi di metabolismo, migrazione, adesione, rilascio della carica delle proteine a catena corta - le defensine, attivazione di un'"esplosione" di ossigeno, assorbimento dell'oggetto, formazione di un vacuolo digestivo (fagosoma) e degranulazione secretoria. L'attività di fagocitosi aumenta l'effetto dell'opsonizzazione, a cui partecipano in modo cooperativo il fagocita stesso, l'oggetto della fagocitosi e le proteine con proprietà opsonizzanti. Il ruolo di quest'ultimo può essere svolto dall'immunoglobulina G, dalla C3, dalla proteina C-reattiva e da altre proteine della "fase acuta": aptoglobina, fibronectina, α-glicoproteina acida, α2-macroglobulina. Il ruolo opsonizzante del fattore H del sistema del complemento è molto importante. La carenza di questo fattore è associata all'insufficiente efficacia della protezione fagocitaria nei neonati. Anche l'endotelio vascolare svolge un ruolo significativo nella regolazione delle reazioni di fagocitosi. Le molecole di adesione agiscono come regolatori della sua partecipazione a questo processo: selectine, integrine e chemochine.

I macrofagi tissutali a lunga vita derivati dai monociti sono attivati principalmente dall'interferone-γ e dai linfociti T. Questi ultimi reagiscono con l'antigene crociato CD40 della membrana fagocitaria, portando all'espressione della sintesi di ossido nitrico, delle molecole CD80 e CD86 e alla produzione di interleuchina 12. Queste catene sono necessarie per la presentazione dell'antigene nella catena di formazione dell'immunità cellulare specifica. Pertanto, allo stato attuale, il sistema di fagocitosi non può essere considerato solo una linea evolutivamente primitiva di protezione primaria aspecifica.

I bambini possono presentare disturbi della fagocitosi primari e secondari. I disturbi primari possono interessare sia i microfagi (neutrofili) che i macrofagi (cellule mononucleate). Possono essere trasmessi di generazione in generazione, cioè ereditari. La trasmissione dei disturbi della reazione fagocitaria può essere legata al cromosoma X (malattia granulomatosa cronica) o autosomica, più spesso di tipo recessivo, che si manifesta con una diminuzione delle proprietà battericide del sangue.

Di solito, i disturbi delle reazioni fagocitarie si manifestano con ingrossamento dei linfonodi, frequenti infezioni cutanee e polmonari, osteomielite, epatosplenomegalia, ecc. In questo caso, i bambini sono particolarmente sensibili alle malattie causate da Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Candida albicans (mughetto).

Lo studio del numero relativo e assoluto delle caratteristiche morfologiche delle cellule fagocitiche, delle caratteristiche citochimiche - l'attività della mieloperossidasi, della glucosio-6-fosfato deidrogenasi e delle caratteristiche funzionali (ad esempio, la mobilità di microfagi e macrofagi) - può essere un argomento a favore dell'ipotesi che il processo patologico sia basato su un disturbo della fagocitosi. Il disturbo secondario della fagocitosi, di solito di natura acquisita, si sviluppa sullo sfondo di un trattamento farmacologico, ad esempio l'uso prolungato di farmaci citostatici. Sia i disturbi primari che quelli secondari della fagocitosi possono essere definiti come disturbi predominanti della chemiotassi, dell'adesione e della scissione intracellulare dell'oggetto. I disturbi del sistema fagocitario, ereditari o acquisiti dopo gravi malattie o intossicazioni, possono determinare un aumento della frequenza di alcune patologie e la peculiarità delle loro manifestazioni cliniche.