Immunità specifica: sviluppo e costituzione

Le reazioni immunologiche specifiche sono svolte dal sistema immunitario dell'organismo, che comprende organi di immunogenesi centrali e periferici. L'immunità specifica, in caso di esposizione a un determinato antigene, è svolta dai linfociti T e B. Il periodo intrauterino mostra un'intensa dinamica di maturazione del sistema linfoide.

Il cambiamento sequenziale delle varie fasi di maturazione delle cellule dei sistemi B e T può essere controllato da marcatori immunologici delle corrispondenti fasi di maturazione o differenziazione.

Marcatori di differenziazione delle cellule coinvolte nella risposta immunitaria

Marcatore CD	Tipo di cellula che trasporta il marcatore	Funzione
CD1	Linfociti T	Partecipazione alla presentazione dell'antigene
CD2	Linfociti T	Adesione dei linfociti T citotossici all'endotelio, alle cellule epiteliali della ghiandola del timo
SDZ	Linfociti T	Conduzione del segnale di attivazione delle cellule T, un marcatore della maggior parte dei linfociti T maturi
CD4	Linfociti T	Co-recettore per TCR, marcatore delle cellule T-helper
CD8	Linfociti T	Maturazione e selezione dei linfociti GCS-ristretti nella ghiandola del timo, un marcatore dei linfociti T citotossici
CD25	Cellule T, B, NK, timociti, macrofagi	Induzione dell'attività e della proliferazione dei linfociti T e B, dei natural killer, dei timociti e dei macrofagi, della subunità α del recettore per l'IL-2
CD28	Linfociti T	Molecola di segnalazione costimolatoria indipendente dal TCR
СDЗ0	Linfociti T	Trasmissione di un segnale per innescare l'apoptosi dei linfociti T
CD5	Linfociti T e B	Specifico per le malattie autoimmuni
CD9	Linfociti B	Presente sulle cellule pre-B, responsabili dell'aggregazione e dell'attivazione piastrinica
CD19, 20, 21	Linfociti B	Regolazione dell'attivazione e della proliferazione dei linfociti B
CD22	Linfociti B	Responsabile dell'adesione agli eritrociti, ai linfociti T e B, ai monociti e ai neutrofili
CD40	Linfociti B	Attivazione, proliferazione e differenziazione delle cellule B
CD16	Assassino naturale	Attivazione della citotossicità mediata dal complemento antigene-dipendente e produzione di citochine
CD56	Assassino naturale	Attivazione della citotossicità e produzione di citochine
CD94	Assassino naturale	Inibizione/attivazione della citotossicità delle cellule natural killer
CD11α CD18	Monociti Granulociti	Adesione dei leucociti all'endotelio e dei leucociti ai leucociti
CD11β CD18	Monociti Granulociti	Adesione dei monociti e dei neutrofili all'endotelio, opsonizzazione delle particelle legate al complemento
C11c CD18tov	Monociti Granulociti	Adesione dei monociti e dei granulociti all'endotelio, recettore fagocitario nell'infiammazione
CD45	Granulociti	Recettore per la tirosina fosfatasi
CD64	Macrofagi	Attivazione dei macrofagi
CD34	Cellula staminale o progenitore impegnato formante colonie	Attaccamento della L-selectina dei linfociti all'endotelio, attaccamento delle cellule staminali allo stroma del midollo osseo

Marcatori di differenziazione dei linfociti B

Cellula pro/pre-B-1	Grande cellula pre-B-97-N	Piccola cellula pre-B-97-II	Cellula B immatura	Cellula B matura
CD34	CD40	CD40	CD21	CD40
CD40	CD43		CD22	CD19
CD43	CD19		CD80	CD20
B220			CD86
CD25			CD54
			CD79

Marcatori di differenziazione dei linfociti T

Cellule pro-T TH	Cellule pre-T	Cellule T TN immature	Cellule DP	Maturo
CD25	CD25	CDZeu	SDZ	CD4
CD44	CDZeu	CD4	CD4+, 8+	CD8
CD117	CD4-	CD8	CD4	SDZ
C3-	CD8-	CD117	CD8	CD4
C4-	CD117			CD8
CD8"
TKP-β
Riarrangiamento

Lo sviluppo di tutti i sistemi di immunità, sia aspecifica che specifica, principalmente cellulare, inizia a circa 2-3 settimane, quando si formano le cellule staminali multipotenti. Il precursore comune delle cellule staminali di tutte le sottopopolazioni di linfociti, leucociti neutrofili e monociti può essere identificato come una cellula T CD34+.

I precursori T subiscono un ciclo di maturazione nel timo e lì subiscono processi di selezione negativa e positiva, il cui risultato è l'eliminazione di oltre il 90% delle cellule linfoidi potenzialmente pericolose per l'organismo in termini di rischio di sviluppare reazioni autoimmuni. Le cellule rimanenti dopo la selezione migrano e popolano i linfonodi, la milza e i follicoli linfatici di gruppo.

Al terzo mese si nota già una reazione di trasformazione blastica positiva alla fitoemoagglutinina, che coincide con la divisione del timo in corteccia e parte midollare. Entro la nona-quindicesima settimana di vita compaiono segni di funzionamento dell'immunità cellulare. La reazione di ipersensibilità di tipo ritardato si forma in fasi successive dello sviluppo intrauterino e raggiunge la sua massima efficacia dopo la nascita, entro la fine del primo anno di vita.

L'organo linfoide primario, il timo, si sviluppa intorno alle 6 settimane e raggiunge la maturazione istomorfologica entro l'età gestazionale di circa 3 mesi. A partire dalle 6 settimane, gli antigeni HLA iniziano a essere tipizzati nel feto. Ciò significa che già a partire da questo periodo il feto sviluppa una "personalità immunologica" con il suo "ritratto" costituzionale antigenico individuale e numerose caratteristiche costituzionali in tutte le reazioni del sistema immunitario. Dall'ottava alla nona settimana, compaiono piccoli linfociti nel timo. Sono riconosciuti come discendenti di cellule linfoidi migrate prima dal sacco vitellino e poi dal fegato o dal midollo osseo. Successivamente si verifica un intenso aumento del numero di linfociti nel sangue periferico del feto: da 1000 in 1 mm³ ^alla dodicesima settimana a 10.000 in 1 mm³ ^entro la ventesima-venticinquesima settimana.

Sotto l'influenza di stimolatori umorali e in parte del microambiente locale, i linfociti T possono assumere le funzioni di cellule citotossiche, helper, suppressor e cellule della memoria. Al momento della nascita, il numero assoluto di linfociti T in un bambino è superiore a quello di un adulto e, funzionalmente, questo sistema è piuttosto efficiente, sebbene molte caratteristiche della funzione dei linfociti T siano a un livello inferiore rispetto a bambini più grandi e adulti. Hanno una ridotta capacità di produrre interleuchine 4 e 5, interferone-γ e l'antigene CD40β, necessario per organizzare l'interazione tra i sistemi T e B nella risposta immunitaria, è debolmente espresso.

Le caratteristiche della risposta immunitaria sono in gran parte determinate dalla capacità delle cellule coinvolte di produrre sostanze di comunicazione umorale e di regolare citochine o interleuchine. Diverse decine di queste molecole informative e regolatrici sono già state identificate e studiate quantitativamente nella ricerca scientifica. In immunologia clinica, la massima importanza è attribuita all'identificazione di 10-15 sostanze biologicamente attive di questo gruppo.

La maturazione morfologica e funzionale precoce del timo coincide con lo sviluppo avanzato del sistema delle cellule T. Sono state descritte reazioni di rigetto del trapianto a partire dalla 12a settimana di gestazione. Al momento della nascita, il tessuto linfoide del timo ha già dimensioni significative.

Le prime ghiandole linfatiche periferiche si formano a partire dal 3° mese di gestazione, ma il loro "popolamento" con elementi linfoidi avviene durante il mese successivo (4°). I linfonodi e le formazioni del tratto gastrointestinale si formano solo dopo la 21a settimana di gestazione.

Anche la differenziazione dei linfociti B inizia nel fegato o nel midollo osseo, e vi è una stretta correlazione tra questa differenziazione e il gene della tirosina chinasi di Bruton. In assenza di questo gene, la differenziazione è impossibile e il bambino soffrirà di agammaglobulinemia. Durante la differenziazione dei linfociti B, si verifica una ricombinazione delezionale con i geni delle immunoglobuline. Ciò consente ai linfociti B di presentare sulla loro superficie la struttura dell'immunoglobulina M e, di conseguenza, di migrare e ripopolare nella milza e nei linfonodi. Durante un lungo periodo di sviluppo intrauterino, i linfociti B dominanti nel fegato e nel sangue periferico rimangono pre-linfociti B, che contengono catene globuliniche M pesanti nel loro citoplasma, ma non trasportano recettori di superficie per le immunoglobuline. Il numero di queste cellule diminuisce significativamente al momento della nascita. La trasformazione dei linfociti pre-B in cellule capaci di produrre immunoglobuline avviene sotto l'influenza di fattori timici. Per la maturazione finale delle cellule B con la possibilità della loro trasformazione in plasmacellule, è necessaria la partecipazione del microambiente immediato, cioè degli elementi stromali dei linfonodi, dei follicoli linfatici di gruppo dell'intestino e della milza.

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Immunità specifica e interleuchine

Interleuchina	Fonte di istruzione	Funzioni
IL-1	Macrofagi, cellule dendritiche, fibroblasti, cellule NK, cellule endoteliali	Accelerazione della presentazione dell'antigene, stimolazione della produzione di IL-2 da parte delle cellule Th, maturazione dei linfociti B, azione pro-infiammatoria e pirogenica
IL-2	Linfociti T attivati (prevalentemente Th1)	Fattore di crescita per i linfociti T e B, attiva la differenziazione dei linfociti Th e T citotossici, stimola le cellule NK e la sintesi di Ig da parte dei linfociti B
IL-3	Cellule T e cellule staminali	Fattore di crescita delle plasmacellule, fattore stimolante multicolonia
IL-4	Cellule Th2, mastociti	Differenziazione delle cellule Th0 in Th2, differenziazione B, accelerazione della sintesi di IgE, crescita delle plasmacellule, sopprime la formazione di linfociti citotossici e cellule NK, sopprime la formazione di interferone-γ
IL-5	Cellule Th2	Accelerazione della sintesi delle immunoglobuline, in particolare IgA, accelerazione della produzione di eosinofili
IL-6	Linfociti T e B, macrofagi, fibroblasti, cellule endoteliali	Accelerazione della sintesi delle immunoglobuline, stimola la proliferazione dei linfociti B, fattore di crescita degli epatociti, protezione antivirale
IL-7	Cellule stromali, fibroblasti, cellule endoteliali, linfociti T, cellule del midollo osseo	Accelerazione della crescita delle cellule pre-T e pre-B
IL-8	Cellule T, macrofagi, cellule endoteliali, fibroblasti, epatociti	Attivazione dei neutrofili, chemioattrattiva per linfociti, neutrofili, macrofagi ed eosinofili
IL-9	Cellule Th2	Sinergismo con IL-4 nell'aumento della sintesi di IgE, crescita delle plasmacellule, stimola la proliferazione dei linfociti T e dei basofili
IL-10	Cellule Th0 e Th2, CD8+, macrofagi, cellule dendritiche	Fattore che inibisce la sintesi di citochine proinfiammatorie, sopprime le funzioni dei macrofagi, accelera la crescita dei linfociti B e dei mastociti
IL-12	Macrofagi, neutrofili, linfociti B e cellule dendritiche	Stimolazione dei killer naturali, maturazione della citotossicità dei linfociti, stimola la crescita e la differenziazione delle cellule TM- in cellule Th1, inibisce la sintesi di IgE, una citochina proinfiammatoria
IL-13	Cellule Th2 e mastociti	Accelerazione della sintesi di IgE, accelerazione della crescita dei linfociti B, inibizione dell'attivazione dei macrofagi
IL-14	Linfociti T e B	Riduce la produzione di Ig, aumenta la proliferazione dei linfociti B
IL-15	Monociti e cellule epiteliali	Fattore di crescita per i linfociti T, attiva la differenziazione dei linfociti T Th e citotossici, stimola le cellule NK e la sintesi di Ig da parte dei linfociti B
IL-16	Eosinofili, CD8+, mastociti	Attiva la chemiotassi delle cellule Th, degli eosinofili e dei monociti
IL-17	Cellule T della memoria e cellule NK	Migliora la produzione di IL-6, IL-8, migliora l'espressione di ICAM-1, stimola l'attività dei fibroblasti
IL-18	Macrofagi	Accelerazione della sintesi dell'interferone-γ
IL-19	Monociti	Omologo dell'IL-10
IL-20	Cheratinociti	Partecipa all'infiammazione cutanea nella psoriasi
IL-21	Linfociti T e mastociti	Migliora la proliferazione dei linfociti T, B e delle cellule NK
IL-22	Linfociti T	Omologo dell'IL-10
IL-23	Cellule dendritiche attivate	Aumenta la proliferazione dei linfociti T della memoria CD4+ e stimola la produzione di interferone-γ
IL-24	Monociti attivati, linfociti T	Omologo dell'IL-10
IL-25	Cellule stromali del midollo osseo	Aumenta la produzione di citochine Th2
IL-26	Monociti attivati, linfociti T, cellule NK	Omologo dell'IL-10
Interferone-γ	Cellule T	Attivazione dei macrofagi, inibizione della sintesi delle IgE, attività antivirale
Fattore di necrosi tumorale	Monociti, macrofagi, linfociti T e B, neutrofili, cellule NK, cellule endoteliali	Induce la sintesi di IL-1 e IL-6 da parte dei macrofagi, la formazione di proteine di fase acuta, stimola l'angiogenesi, induce l'apoptosi, la necrosi emorragica dei tumori
Chemiochine (RANTES, MIP, MCP)	Cellule T, endotelio	Chemioattrattivo (chemiochina) per monociti, eosinofili, cellule T

I linfociti B relativamente maturi sono identificati dalla presenza di recettori antigenici per le immunoglobuline sulla loro superficie. Nel fegato, queste cellule iniziano a essere rilevate dopo 8 settimane. Inizialmente, si tratta di recettori per le immunoglobuline G e M, successivamente per le A. Dopo la 20a settimana, cellule con recettori sono già rilevate nella milza e nel sangue periferico.

La capacità delle cellule del sistema B di produrre anticorpi è stata confermata nel feto a partire dall'undicesima-dodicesima settimana. Il feto acquisisce la capacità di produrre immunoglobuline M (a partire dal terzo mese), un po' più tardi immunoglobuline B (a partire dal quinto mese) e immunoglobuline A (a partire dal settimo mese). La tempistica della sintesi delle immunoglobuline D nel periodo prenatale non è stata sufficientemente studiata. La produzione fetale di immunoglobuline E viene rilevata a partire dall'undicesima settimana nei polmoni e nel fegato e a partire dalla ventunesima settimana nella milza. Molti linfociti che trasportano immunoglobuline E si trovano nel sangue del cordone ombelicale, ma il contenuto di immunoglobuline E è molto basso. Fino alla trentasettesima settimana di gestazione, non supera le 0,5 UI/ml. All'età di 38 settimane, l'immunoglobulina E viene rilevata nel 20% dei neonati e dopo la 40a settimana nel 34%.

In generale, la sintesi di immunoglobuline durante lo sviluppo intrauterino è molto limitata e viene aumentata solo dalla stimolazione antigenica (ad esempio, da un'infezione intrauterina). La risposta immunitaria umorale del feto e del neonato differisce significativamente dalla risposta di un bambino più grande o di un adulto, sia qualitativamente che quantitativamente.

Allo stesso tempo, durante il periodo di sviluppo intrauterino, alcune immunoglobuline materne vengono trasferite per via transplacentare al feto. Tra queste, l'immunoglobulina B possiede questa capacità. Il trasferimento dell'immunoglobulina materna M al feto è possibile solo grazie all'aumentata permeabilità della placenta. Di norma, questo fenomeno si osserva solo in caso di patologie ginecologiche materne, ad esempio nell'endometrite. Altre classi di immunoglobuline materne (A, E, D) non vengono trasferite per via transplacentare.

La presenza di trasporto selettivo dell'immunoglobulina B materna attraverso la placenta può essere considerata un fattore significativo nell'adattamento perinatale. Questa transizione inizia dopo la 12a settimana di gestazione e aumenta con la sua durata. È molto importante che il bambino riceva dalla madre un'ampia gamma di anticorpi specifici, sia antibatterici che antivirali, volti a proteggerlo dalla varietà di patogeni che la madre ha incontrato e che sono importanti nell'ambiente locale. Il passaggio dell'immunoglobulina B2 attraverso la placenta è particolarmente facile.

È ovvio che la transizione inversa delle immunoglobuline fetali e persino dei linfociti del bambino nel sangue della madre è possibile, sebbene in quantità insignificante, il che comporta un rischio di immunizzazione della madre agli alloantigeni delle immunoglobuline fetali. Si ritiene che questo meccanismo possa essere importante nella formazione del meccanismo di soppressione della sintesi di alloantigeni da parte del feto. L'immunodepressione della donna e la reciproca tolleranza immunologica durante la gravidanza sono adattamenti evolutivi che consentono, nonostante la differenza antigenica tra madre e feto, di garantire il normale corso della gravidanza e la nascita dei bambini nei tempi previsti.

Dopo la nascita, il rapporto tra linfociti T e linfociti B nel sangue dei neonati oscilla significativamente. Il contenuto di linfociti T e B nel sangue periferico dei neonati è più elevato e diminuisce con l'età. È degna di nota anche una reazione di trasformazione blastica più pronunciata, sia spontanea che stimolata dalla fitoemoagglutinina. Tuttavia, in termini funzionali, i linfociti sono meno attivi, il che si spiega, da un lato, con l'immunodepressione causata da sostanze trasferite dall'organismo della donna durante la gravidanza e, dall'altro, con l'assenza di stimolazione antigenica del feto in utero. A riprova di quest'ultima ipotesi, un aumento del contenuto di immunoglobuline A e, in misura minore, di immunoglobuline M nei neonati che hanno avuto un'infezione intrauterina o ne sono affetti.

Un meccanismo molto complesso di differenziazione e "apprendimento" si manifesta nella selezione di cloni in grado di produrre anticorpi contro fattori dell'habitat normale, o nel prolungamento attivo di reazioni di questo tipo. Possiamo parlare di aspetti perinatali della formazione della tolleranza allergica o della predisposizione allergica (diatesi atopica). Lo sviluppo della tolleranza agli allergeni (atopeni) nel periodo intrauterino avviene sotto l'influenza degli allergeni stessi, che penetrano facilmente la barriera placentare, ma principalmente attraverso la penetrazione di immunocomplessi allergene-anticorpo. L'incapacità di allergeni e immunocomplessi di indurre tolleranza diventa spesso la causa della sensibilizzazione intrauterina. Negli ultimi decenni, si è registrata una diffusa prevalenza di allergie alimentari e l'importanza della sensibilizzazione intrauterina è stata confermata in modo convincente.

Durante lo sviluppo della reattività allergica, le caratteristiche dei primi "contatti" del sistema immunitario con antigeni o allergeni dell'ambiente esterno possono avere un impatto possibile e significativo. È stato dimostrato che già nelle prime ore di vita, la familiarità con antigeni correlati alla competenza delle catene di risposta derivanti dalle citochine di una delle sottopopolazioni di cellule T helper - Th1 o Th2 - può essere decisiva per il successivo sviluppo della diatesi atopica. La dominanza della produzione di cellule Th2 alla fine della vita intrauterina è di natura adattativa e mira a proteggere la placenta da una potenziale tossicità Th. Questa dominanza può persistere per un certo periodo dopo la nascita. Durante questo periodo, si osserva il fenomeno di una "finestra aperta" per la sensibilizzazione esterna e l'avvio di uno stereotipo per le reazioni di reattività atopica. Secondo dati preliminari, proteggere un bambino dal contatto con gli atopeni o dall'esposizione competitiva ad antigeni, comprese le popolazioni Th helper, potrebbe diventare un esempio di "esperienza precoce organizzata" per il sistema immunocompetente, portando alla prevenzione più efficace delle malattie allergiche.

Esistono anche prove sufficienti dell'importanza di specifici allergeni che influenzano il neonato nelle prime ore e nei primi giorni di vita. La conseguenza di tale "esperienza precoce" o conoscenza di un allergene può essere l'instaurarsi di una sensibilizzazione clinicamente significativa, la cui rilevazione avviene dopo molti anni di vita. Nella complessa ristrutturazione immunologica dell'adattamento primario del neonato, il ruolo di un altro partecipante o meccanismo di adattamento è determinato evolutivamente: queste sono le peculiarità dell'alimentazione del neonato, le funzioni specifiche del colostro e del latte materno fin dalle primissime ore di vita postnatale.