Interferoni e sclerosi multipla

Gli studi preliminari sugli interferoni nel trattamento della sclerosi multipla sono iniziati all'inizio degli anni '80. Gli interferoni furono descritti per la prima volta da Isaacs e Lindemann nel 1957 come una sostanza solubile che protegge le cellule dalle infezioni virali. Successivamente, si scoprì che gli interferoni hanno effetti antiproliferativi e immunomodulatori e possono fungere da efficaci agenti antitumorali. Esistono interferoni di tipo I, che includono INFa (15 sottotipi) e INFb* (1 sottotipo), e interferoni di tipo II, che includono INFu. Esistono inoltre altri due tipi di interferoni: INF-theta e INF-omega. Gli interferoni di tipo I presentano caratteristiche strutturali e funzionali simili e un recettore comune. Gli interferoni di tipo II differiscono nella struttura e interagiscono con un recettore diverso. Tuttavia, i loro meccanismi biologici d'azione sono simili. Gli interferoni si legano ai recettori sulla superficie cellulare e attivano una famiglia di agenti trascrizionali chiamati proteine STAT (Signa1 Transducers and Activators of Transcription), che formano un complesso con una proteina legata al DNA, attraverso il quale vengono traslocati nel nucleo e modulano la trascrizione dei geni stimolati dall'interferone (ISG). Gli interferoni di tipo I e II attivano in modo diverso le proteine coinvolte nella fosforilazione tirosina-dipendente delle proteine STAT, il che potrebbe determinare la specificità della loro azione.

Interferoni di tipo I. INFa e INFb* sono glicoproteine composte da 166 amminoacidi, con il 34% della sequenza amminoacidica coincidente. I loro geni sono localizzati sul cromosoma 9. INFa è prodotto prevalentemente dai leucociti, mentre INFb* dai fibroblasti. Tuttavia, alcune cellule producono entrambi i tipi di interferone. La produzione di interferone è indotta dal DNA virale a doppio filamento, INFa e INFu. L'effetto antivirale è fornito dall'induzione selettiva di alcuni enzimi, effettuata tramite il 2'5'-oligoadenilato, che è un marcatore dell'attività dell'interferone. Gli interferoni di tipo I hanno anche un effetto antiproliferativo e promuovono la differenziazione cellulare.

Il primo passo importante nel trattamento a lungo termine della sclerosi multipla fu compiuto nel 1993, quando INFbeta1b divenne il primo farmaco non citotossico in grado di esercitare un effetto significativo sul decorso della malattia e fu approvato per l'uso nella sclerosi multipla. L'efficacia del farmaco fu dimostrata in uno studio multicentrico di fase III, che mostrò come il trattamento riducesse significativamente la frequenza delle riacutizzazioni, la durata del periodo precedente la prima riacutizzazione, nonché la gravità delle riacutizzazioni e l'entità del danno cerebrale secondo la risonanza magnetica. Inoltre, si osservò una tendenza alla riduzione del grado di compromissione funzionale nei pazienti trattati con interferone rispetto al gruppo di controllo. La risonanza magnetica fungeva da importante marcatore ausiliario di efficacia e dimostrò che il trattamento con INFbeta era accompagnato dalla stabilizzazione del volume totale delle lesioni rilevate nelle immagini pesate in T2, mentre nel gruppo di controllo il numero e il volume delle lesioni aumentavano.

Un secondo farmaco a base di INF-β (INF-β 1a) è stato approvato per l'uso in pazienti con sclerosi multipla nel 1996, sulla base dei risultati di uno studio di fase III che dimostrava che il farmaco produceva una modesta riduzione del deficit funzionale nell'arco di 2 anni. È stata inoltre osservata una riduzione dell'attività di malattia, misurata dal numero di lesioni captanti il gadolinio alla risonanza magnetica.

Interferone beta-1b. L'INFbeta1b è una proteina non glicosilata prodotta da Escherichia coli contenente il gene ricombinante INFb. Nella molecola di INFbeta1i, la posizione 17 della serie è sostituita dalla cisteina, che ne garantisce la stabilità. Nei pazienti con sclerosi multipla, il farmaco viene somministrato per via sottocutanea alla dose di 8 milioni di unità internazionali (UI), pari a 0,25 mg, a giorni alterni. La concentrazione sierica del farmaco dopo la somministrazione di 0,25 mg raggiunge il picco in 8-24 ore, per poi tornare al livello iniziale entro 48 ore. L'attività biologica dell'INFbeta1b viene valutata misurando i livelli sierici di beta2-microglobulina, neopterina e l'attività della 2',5'-oligoadenilato sintetasi nelle cellule mononucleate del sangue periferico. Nei soggetti sani, una singola iniezione di 8MME del farmaco determina un aumento del livello di questi marcatori biologici, raggiungendo il picco dopo 48-72 ore. Il livello rimane stabilmente elevato dopo 1 settimana di trattamento con il farmaco somministrato a giorni alterni. Dopo una singola iniezione, il livello di beta2-microglobulina raggiunge una concentrazione massima di 2 mg/mL e rimane stabilmente elevato dopo 1 settimana di trattamento.

L'efficacia clinica dell'IFN-beta 1b nel trattamento della sclerosi multipla è stata dimostrata in uno studio clinico in doppio cieco, controllato con placebo, che ha coinvolto 372 pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente. L'età media dei pazienti nel gruppo era di 36 anni e la durata media della malattia era di 4 anni. In media, i pazienti hanno avuto 3,5 riacutizzazioni nei 2 anni precedenti l'inclusione nello studio. Sono stati formati tre gruppi: in uno, ai pazienti è stata somministrata la dose di 8 MME, in un altro - a 1,6 MME e nel terzo è stato utilizzato un placebo. Dopo 2 anni di trattamento, il numero medio di riacutizzazioni all'anno era significativamente più alto nel gruppo a cui era stata somministrata una dose maggiore di interferone, rispetto al gruppo di controllo. Nei pazienti che hanno ricevuto una dose inferiore del farmaco, sono stati osservati risultati intermedi (il numero medio di esacerbazioni all'anno è stato di 1,27 nel gruppo di controllo, 1,17 con 1,6 MME e 0,84 con 8 MME). Nei pazienti che hanno ricevuto 8 MME, è stata osservata una riduzione doppia della frequenza di esacerbazioni moderate e gravi. Una percentuale maggiore di pazienti che hanno ricevuto una dose più elevata non ha avuto esacerbazioni nell'arco di 2 anni: rispettivamente 36 (8 MME) e 18 (placebo). Anche i dati della risonanza magnetica hanno confermato l'efficacia del farmaco. La risonanza magnetica è stata eseguita annualmente per tutti i pazienti e ogni 6 settimane per 1 anno in un sottogruppo di 52 pazienti. In entrambi i casi, è stata osservata una riduzione statisticamente significativa dell'attività di malattia nel gruppo che ha ricevuto una dose più elevata di interferone, espressa in una riduzione del numero di nuovi focolai e del volume totale dei focolai. Nonostante questi risultati, la gravità del deficit funzionale, misurata dall'EDSS, non è cambiata significativamente né nel gruppo trattato con interferone né in quello di controllo nell'arco di 3 anni. Tuttavia, si è osservata una tendenza verso una riduzione del deficit funzionale nel gruppo trattato con interferone ad alto dosaggio. Pertanto, lo studio era sottodimensionato per rilevare un effetto modesto sul deficit funzionale.

Un totale di 16 soggetti si sono ritirati dallo studio a causa di eventi avversi, inclusi 10 soggetti nel gruppo interferone ad alto dosaggio e 5 nel gruppo interferone a basso dosaggio. Le ragioni del ritiro dallo studio sono state alterazioni dei test di funzionalità epatica, dolore al sito di iniezione, affaticamento, aritmie cardiache, reazioni allergiche, nausea, cefalea, sindrome simil-influenzale, malessere e confusione. Tra i pazienti trattati con INFbeta1b, si sono verificati anche un suicidio e quattro tentativi di suicidio. Nel complesso, gli eventi avversi sono stati più comuni nel gruppo ad alto dosaggio: reazioni al sito di iniezione sono state osservate nel 69% dei casi, febbre nel 58% dei casi e mialgia nel 41%. Questi eventi avversi tendevano a regredire dopo 3 mesi di trattamento e hanno raggiunto la frequenza osservata nel gruppo di controllo dopo 1 anno.

Sulla base dei risultati di questo studio, INFbeta1b è stato approvato per l'uso in pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente che hanno mantenuto la capacità di muoversi in modo indipendente. Il follow-up quinquennale della coorte iniziale di pazienti ha mostrato che, sebbene la riduzione della frequenza delle riacutizzazioni fosse mantenuta, questa ha perso significatività statistica nel terzo anno. È stato osservato che i pazienti di tutti i gruppi che hanno abbandonato lo studio presentavano una maggiore frequenza di riacutizzazioni e una progressione della malattia più pronunciata secondo i dati di risonanza magnetica rispetto ai pazienti che hanno completato lo studio. Diversi studi hanno valutato l'efficacia del farmaco nella sclerosi multipla secondariamente progressiva. Uno di questi ha osservato una riduzione del tasso di progressione, sia secondo i dati clinici che secondo i dati di risonanza magnetica, mentre in un altro, INFbeta1b ha ridotto la frequenza delle riacutizzazioni e migliorato i parametri di risonanza magnetica, ma non ha avuto un effetto statisticamente significativo sul tasso di accumulo di compromissione funzionale.

Effetti collaterali dell'INFbeta1b

• Neutropenia 18%
• Disturbi del ciclo mestruale 17%
• Leucopenia 16%
• Malessere 15%
• Palpitazioni cardiache 8%
• Mancanza di respiro 8%
• Necrosi del sito di iniezione 2%
• Reazioni al sito di iniezione 85%
• Complesso di sintomi simil-influenzali 76%
• Febbre 59%
• Astenia 49%
• Brividi 46%
• Mialgia 44%
• Sudorazione 23%

Numerosi studi hanno tentato di chiarire il meccanismo d'azione dell'INFb nella sclerosi multipla. È stato osservato che inibisce la secrezione di gelatinasi da parte dei linfociti T attivati in vitro, inibendone la migrazione attraverso una membrana basale artificiale. Altri studi hanno rilevato che sotto l'influenza dell'INFb si verifica una diminuzione della concentrazione di molecole di adesione, un aumento della secrezione di IL-10, l'inibizione dell'attivazione delle cellule T, una diminuzione dei livelli di TNF e una stimolazione della produzione di IL-6.

Interferone-beta1a. L'INFb1a è un interferone ricombinante glicosilato con sequenza amminoacidica completa, prodotto da cellule ovariche di criceto cinese. Il farmaco viene somministrato per via intramuscolare alla dose di 6 MME1 una volta a settimana. Una singola iniezione di questa dose in individui sani aumenta il livello sierico di beta2-microglobulina, che raggiunge il picco a 48 ore e rimane elevato, seppur a un livello inferiore, per 4 giorni. Questa dose è stata scelta per lo studio perché induceva marcatori biologici. Gli effetti collaterali potevano essere corretti con paracetamolo, il che ha permesso di mantenere la natura in cieco dell'esperimento.

Uno studio clinico che ha valutato l'efficacia di INFb1a e la sua capacità di rallentare la progressione dei deficit neurologici ha utilizzato il tempo necessario per una riduzione di 1 punto dell'EDSS e il tasso di recidiva come misure di esito primarie. Lo studio ha rilevato che, entro la fine del secondo anno di trattamento, il 34,9% dei pazienti nel gruppo placebo e il 21,4% dei pazienti nel gruppo del farmaco in studio avevano raggiunto l'endpoint stabilito (p = 0,02). Il tasso di recidiva si è ridotto significativamente del 30% nei pazienti che hanno completato lo studio di 2 anni, ma solo del 18% in tutti i pazienti. La misurazione del numero e del volume delle lesioni captanti gadolinio, ma non del volume totale della lesione nelle immagini pesate in T2, ha rivelato una riduzione significativa di questi parametri nei pazienti trattati con INFb1a. Gli effetti collaterali sono stati simili a quelli osservati con INFbeta1b e includevano cefalea, sintomi simil-influenzali, dolori muscolari, febbre, astenia e brividi.

Sulla base di questi risultati, l'INFb1a è stato approvato per l'uso in pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente. Studi successivi hanno anche osservato un certo effetto benefico del farmaco nella sclerosi multipla secondariamente progressiva, ma in modo meno definitivo rispetto alla sclerosi multipla recidivante-remittente. Recentemente, è stato dimostrato che l'INFb1a rallenta la progressione della sclerosi multipla clinicamente significativa in pazienti che hanno avuto un singolo episodio di malattia demielinizzante, manifestato da neurite ottica, mielite o sintomi tronco-cerebellari.

Altri interferoni. Sebbene l'INFa sia stato testato sia nella sclerosi multipla recidivante-remittente che in quella secondariamente progressiva, non è approvato per l'uso nella SM negli Stati Uniti. Un piccolo studio ha mostrato riduzioni significative dei tassi di ricadute e della progressione della malattia, misurati mediante risonanza magnetica.

L'INFt differisce dagli interferoni di tipo I in quanto la sua secrezione non è indotta in modo così intenso da virus o DNA a doppio filamento. È meno tossico e la sua sintesi è più prolungata. È stato identificato per la prima volta come marcatore ormonale di gravidanza nei ruminanti come pecore e mucche. L'INFt ha attività immunomodulatrice, come gli interferoni di tipo I, e blocca lo sviluppo di EAE indotta dall'attivazione di superantigeni.

Trattamento dei pazienti con interferoni. Le indicazioni per l'uso di INFb nella sclerosi multipla sono formulate sulla base del disegno degli studi clinici. Pertanto, l'INFb 1b è raccomandato per l'uso nei pazienti con sclerosi multipla recidivante che hanno mantenuto la capacità di muoversi autonomamente, per ridurre la frequenza delle riacutizzazioni cliniche. L'INFb 1a è raccomandato per il trattamento dei pazienti con una forma recidivante di sclerosi multipla per rallentare lo sviluppo di un difetto funzionale e ridurre la frequenza delle riacutizzazioni cliniche. Nessuno dei farmaci è ufficialmente approvato per l'uso nella sclerosi multipla secondariamente progressiva o primariamente progressiva. Inoltre, sebbene questi farmaci differiscano per frequenza e gravità degli effetti collaterali, dose e via di somministrazione, non esiste un consenso su quando l'uno o l'altro farmaco debba essere preferito.

Nel 1994, un gruppo di esperti si è riunito per decidere se fosse appropriato prescrivere INFb1b a pazienti con malattia più grave o con forme di malattia diverse da quelle incluse nello studio. Il gruppo ha concluso che INFb1b può essere utile nella sclerosi multipla recidivante-remittente, quando il paziente ha più di 50 anni o ha perso la capacità di muoversi autonomamente, se manifesta frequenti riacutizzazioni. Il gruppo ha inoltre concluso che il trattamento con interferone può essere efficace anche nei pazienti con un decorso progressivo-recidivante. Si noti che gli stessi criteri dello studio possono essere utilizzati come criteri per l'interruzione del trattamento con INFb1b.

Effetti collaterali. Gli effetti collaterali degli interferoni sono dose-dipendenti e tendono a diminuire con il proseguimento del trattamento. Includono reazioni al sito di iniezione, sintomi simil-influenzali, disturbi affettivi, riduzione della conta ematica e aumento degli enzimi epatici. Aumenti graduali della dose, formazione del paziente o di chi si prende cura di lui sulla corretta tecnica di iniezione e un monitoraggio più frequente dei pazienti all'inizio del trattamento contribuiscono al successo del trattamento con interferone. Le reazioni al sito di iniezione sono spesso particolarmente fastidiose per i pazienti. Possono variare da un lieve eritema a necrosi cutanea. La biopsia al sito di iniezione ha rivelato infiltrati leucocitari e trombosi vascolare. Il riscaldamento della soluzione e una velocità di iniezione più lenta riducono il disagio associato. I sintomi simil-influenzali possono essere ridotti utilizzando paracetamolo, farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) o pentossifillina e somministrando il farmaco in un momento in cui il paziente è meno attivo (ad esempio, prima di coricarsi). La depressione lieve può essere corretta con agenti farmacologici. Tuttavia, il medico deve prestare attenzione a depressione persistente o grave o labilità emotiva. Sospensioni farmacologiche di breve durata aiuteranno a determinare il contributo dell'interferone allo sviluppo di disturbi affettivi. Se uno dei farmaci a base di INFβ risulta intollerabile, il paziente può essere trasferito a un altro farmaco.

Il gruppo di esperti ha suggerito che l'interferone 1 b potrebbe essere utile nei pazienti assistiti o che hanno perso la capacità di muoversi, così come nei pazienti con un decorso progressivo-recidivante e di età superiore ai 50 anni.

Per ridurre la probabilità di effetti collaterali, si raccomanda di somministrare il farmaco a metà dose durante le prime 2-4 settimane di trattamento, prescrivere un antipiretico/analgesico (paracetamolo, aspirina o altri farmaci antinfiammatori non steroidei) 4 ore prima dell'iniezione, al momento dell'iniezione e 4 ore dopo l'iniezione, e somministrare il farmaco la sera. I pazienti devono essere istruiti sulla corretta tecnica di iniezione.

L'interruzione temporanea del farmaco è possibile in caso di lieve aumento dell'attività delle transaminasi fino al ritorno al livello iniziale, dopodiché il trattamento viene ripreso con un quarto della dose completa, aumentando successivamente la dose in base alla tollerabilità. In caso di aumento persistente ed elevato dei livelli di transaminasi (10 o più volte superiori alla norma), è necessaria l'interruzione del farmaco.

Nei pazienti trattati ininterrottamente per 1 anno, se le riacutizzazioni diventano più frequenti o le condizioni peggiorano in qualsiasi altro modo, è indicato un test per la ricerca di anticorpi neutralizzanti (il kit è prodotto dal laboratorio Veleh). Due risultati positivi a distanza di 3 mesi indicano la produzione di anticorpi neutralizzanti.

La depressione più lieve può essere trattata con antidepressivi e psicoterapia. Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina possono essere utili perché causano meno affaticamento.

In caso di lieve reazione al sito di iniezione, il trattamento può essere continuato. Periodicamente, un operatore sanitario qualificato deve verificare che le iniezioni vengano somministrate correttamente. La necrosi cutanea nei siti di iniezione o altre reazioni gravi nei siti di iniezione (ad esempio, fascite) richiedono l'interruzione temporanea o completa del farmaco.

Anticorpi neutralizzanti anti-cIFN/f. Gli anticorpi neutralizzanti si verificano sia con cIFNbeta1b che con cIFNbeta1a. Negli studi clinici, gli anticorpi neutralizzanti sono stati rilevati nel 38% dei pazienti trattati con cIFNbeta1b. La frequenza delle esacerbazioni nei pazienti con anticorpi è uguale o superiore alla frequenza delle esacerbazioni nel gruppo placebo. La percentuale di pazienti con anticorpi neutralizzanti è approssimativamente la stessa nei pazienti trattati con cIFNbeta1b a dosi di 1,6 MME e 8 MME. Gli eventi avversi nei pazienti con anticorpi si sono verificati con la stessa frequenza dei pazienti in cui non sono stati rilevati anticorpi. Nei pazienti sottoposti a trattamento con cIFNbeta1b, si raccomanda di condurre uno studio per gli anticorpi neutralizzanti nei casi in cui il trattamento prosegua per 1 anno e si verifichino frequenti esacerbazioni o si noti una progressione della malattia. Se il risultato dello studio iniziale è positivo o dubbio, si raccomanda di ripetere lo studio dopo 3 mesi.

Nel trattamento con INFb1a, anticorpi neutralizzanti sono stati rilevati nel 14% dei pazienti entro la fine del primo anno e nel 22% entro la fine del secondo anno di studio, e solo nel 4% dei pazienti del gruppo placebo. Secondo dati preliminari, nei casi in cui vengono rilevati anticorpi neutralizzanti, l'efficacia di INFb1a, sia clinicamente che secondo i dati di risonanza magnetica, diminuisce.

È stato osservato che il rischio di esacerbazioni aumenta all'inizio del trattamento con INFb, probabilmente a causa dell'induzione della secrezione di INFy. Questa ipotesi si basa su dati che mostrano un aumento del numero di cellule mononucleate secernenti INFy nel sangue periferico, rilevato nei primi 2 mesi dopo l'inizio del trattamento con INFb1b. Nei primi 3 mesi di trattamento con INFb1a, si osserva anche un aumento della frequenza delle esacerbazioni e la comparsa di nuovi focolai alla risonanza magnetica. In uno studio clinico su INFbSh, è stata osservata una diminuzione della frequenza delle esacerbazioni solo 2 mesi dopo l'inizio del trattamento.

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